Estudio que compara RT con cetuximab + xevinapant frente a RT con cetuximab-placebo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (XXL_2022-01)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años (o según el límite de edad legal del país para adultos el día de la firma del Formulario de consentimiento informado, ICF) y < 80 años
2. ECOG EP 0-1

3. Diagnóstico confirmado histológicamente en un participante de LA-SCCHN sin tratamiento previo (Estadio III, IVA o IVB según el American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8.ª edición) de al menos uno de los siguientes sitios: cavidad oral, hipofaringe y laringe. Los participantes de OPC también son elegibles, pero su tumor primario debe ser:

   • HPV-negativo (Estadio III, IVA o IVB según el American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed.) o

   • VPH positivos y fumadores > 20 PY y deben tener según el American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed:

     • T3 N1-3
     • T4 y cualquier N Nota: el estado del VPH se determina mediante la expresión de p16 usando IHC (el informe patológico debe estar disponible).

   Nota: Los pacientes con tumor primario de sitio primario desconocido no son elegibles.

4. Capaz de tragar líquidos o tener una sonda de alimentación que funcione adecuadamente, gastrostomía o yeyunostomía colocada.

5. Los pacientes no deben ser elegibles para recibir dosis altas de cisplatino definidas como ≥ 200 mg/m² (dosis acumulada total proyectada a lo largo del curso de la RT). La inelegibilidad se define como al menos uno de los siguientes criterios:

   • eGFR < 60 ml/min /1,73 m² (utilizando la fórmula de creatinina CKD-EPI)

   • Antecedentes de pérdida auditiva, definida como:

     i. Necesidad existente de un audífono y/o ii. Pérdida auditiva clínicamente relevante por evaluación clínica que incluye tinnitus ≥ Grado 2. Nota: en caso de duda, se debe solicitar un audiograma para guiar al investigador

   • Neuropatía periférica ≥ Grado 2
   • Función cardiaca no compatible con hiperhidratación
   • Si > 70 años, no apto según cuestionario G8 (Puntuación ≤ 14)

6. Función hematológica, renal y hepática adecuada según lo indicado por (usando CTCAE v5.0):

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 /mm3
   • Plaquetas ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre durante el Screening)
   • Glóbulos blancos ≥ 3 000/mm3
   • AST y ALT ≤ 3 × LSN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1,73 m² (utilizando la fórmula de creatinina CKD-EPI)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (se permite hasta 2,0 × ULN si el nivel de bilirrubina directa es normal y la elevación se limita a la bilirrubina indirecta)

7. El Investigador confirma que el participante acepta usar métodos anticonceptivos y de barrera apropiados, si corresponde. Los requisitos de anticoncepción, barrera y pruebas de embarazo son los siguientes:

   -Una mujer participante: i. No es un WOCBP, no necesita prueba de embarazo en suero ni método anticonceptivo ii. Si WOCBP, debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, con una tasa de falla de < 1% por año), preferiblemente con baja dependencia del usuario, como se describe en la sección 3.3 del Formulario de consentimiento informado (ICF) para al menos 6 meses después de la última dosis de cetuximab o 3 meses después de la última dosis de xevinapant/placebo, lo que ocurra más tarde. WOCBP no debe aceptar donar óvulos (óvulos, ovocitos) para la reproducción durante este período. Las participantes femeninas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo de barrera (preferiblemente condón masculino) debido al riesgo potencial de inducción de CYP3A4 por xevinapant, que puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

   Nota: El investigador evalúa la eficacia del método anticonceptivo en relación con la fecha de aleatorización. El investigador revisa el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

   -Un participante masculino debe aceptar lo siguiente desde la firma de ICF hasta al menos 6 meses después de la última dosis de cetuximab o 3 meses después de la última dosis de xevinapant/placebo, lo que ocurra más tarde: i. Abstenerse de donar semen fresco sin lavar. Si no se ha hecho previamente, se recomienda la criopreservación de esperma antes de recibir los tratamientos del estudio a los pacientes varones que deseen tener hijos.

   ii. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar condón y espermicida. Debido a que el condón masculino y el espermicida no son un método anticonceptivo altamente efectivo, se requiere que las parejas femeninas de un participante masculino en el estudio usen un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de falla de <1% por año, como se describe en la sección 3.3).

8. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición, incluido cualquier estado de enfermedad no controlado que no sea SCCHN que, en opinión del investigador, constituya un riesgo inapropiado o una contraindicación para la participación en el estudio o que pueda interferir con los objetivos, la realización o la evaluación del estudio.
2. Enfermedad metastásica (según AJCC/TNM, 8ª ed.).
3. Tumor primario de nasofaringe, senos paranasales, glándula salival, tiroides o paratiroides, piel o sitio primario desconocido.
4. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Si se desconoce el historial de VIH, se debe realizar una prueba de detección de VIH y se deben excluir los participantes con serología positiva para VIH-1/2.

5. Infección conocida crónicamente activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Si se desconoce el estado, se van a realizar pruebas de VHB y VHC (ver sección 6.1.2) y se deben excluir los participantes con serología positiva:

   1. Pruebas de cribado del VHB: tanto HBV Ag como Anti-HepB core IgG.
   2. Pruebas de cribado VHC: tanto VHC-anticuerpo como carga viral VHC-ARN positiva por PCR. Nota: La serología positiva se define como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y/o la presencia de HBsAg y/o la presencia de anticuerpos contra el VHC y/o el ARN del VHC positivo por PCR.
6. Otras infecciones (virales [incluyendo COVID-19] y/o micóticas) que requieren tratamiento sistémico.
7. Infección no controlada en curso que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.
8. Trastorno gastrointestinal conocido con síndrome de malabsorción clínicamente establecido y cirugía gastrointestinal mayor que puede limitar la absorción oral.
9. Pérdida de peso documentada de > 10 % durante las últimas 4 semanas antes de la aleatorización (a menos que se tomen las medidas adecuadas para el apoyo nutricional), O albúmina plasmática < 3,0 g/dl. No se permiten transfusiones de albúmina dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
10. Sangrado gastrointestinal activo o cualquier otro sangrado no controlado que requiera más de 2 transfusiones de glóbulos rojos o 4 unidades de concentrados de glóbulos rojos dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
11. Enfermedad inflamatoria activa no controlada (incluida la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögren, la psoriasis extensa grave y otras enfermedades autoinmunes) que requiere tratamiento continuo con medicamentos anti-TNF.

12. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

    1. En curso o antecedentes de miocardiopatía isquémica no controlada o sintomática en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
    2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida < 50 %, hipertrofia del ventrículo izquierdo, arritmias ventriculares, bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 lpm).
    3. Antecedentes de infarto de miocardio o angina grave/inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
    4. Insuficiencia cardíaca congestiva clase > 2 de la New York Heart Association.
    5. Síndrome de QT largo congénito.
    6. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
    7. Embolia pulmonar sintomática en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
    8. Antecedentes conocidos o en curso de ataques isquémicos transitorios o accidentes cerebrovasculares en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
    9. Intervalo QTc utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres.
13. Hipertensión no controlada por medicación (es decir, presión arterial sistólica > 150 mmHg y presión arterial diastólica > 90 mmHg).
14. Enfermedad pulmonar sintomática que requiere suministro continuo o intermitente de oxígeno.
15. Historial de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años antes de la aleatorización, con la excepción de cáncer de piel de células no melanoma completamente resecado fuera del área de la cabeza y el cuello o cáncer de mama en estadio I completamente resecado, o vejiga invasiva no muscular in situ completamente resecada , cuello uterino y/o carcinomas uterinos.
16. Cirrosis hepática no compensada o sintomática (puntuación de Child-Pugh: B o C).
17. Abuso actual de alcohol y/o drogas que ponga en riesgo el cumplimiento de los procedimientos del estudio a juicio del Investigador.
18. RT previa definitiva o adyuvante y/o cirugía radical en la región de la cabeza y el cuello que pueda poner en peligro el plan de irradiación del tumor primario a juicio del Investigador, o cualquier otro tratamiento sistémico previo para SCCHN, incluidos los agentes en investigación.
19. Usar dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización o al requisito de tratamiento continuo con cualquier fármaco de la lista de medicamentos prohibidos (consulte la sección 4.5.2 del protocolo).
20. Tratamiento con un agente en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT que no se puede suspender o reemplazar por una medicación alternativa segura dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento.
22. Uso concurrente de terapia contra el cáncer.
23. Tratamiento previo con o hipersensibilidad a cetuximab u otros agentes dirigidos a eGFR o a anticuerpos monoclonales.
24. Intervención quirúrgica mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permiten biopsias para establecer el diagnóstico de SCCHN.
25. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
26. Participación en cualquier estudio de intervención clínica dentro de los 28 días anteriores a la selección o durante la participación en este estudio.
27. Alergia conocida a xevinapant, cetuximab, anticuerpos monoclonales o cualquier excipiente que se sepa que está presente en la formulación de xevinapant.
28. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
29. Paciente bajo tutela, curaduría o privado de libertad