Tutkimus, jossa verrataan RT:tä setuksimabin + Xevinapantin ja setuksimabin ja lumelääkehoidon kanssa potilailla, joilla on pään ja kaulan syöpä (XXL_2022-01)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥ 18 vuotta (tai maan lakisääteisen aikuisten ikärajan perusteella ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä, ICF) ja < 80 vuotta
2. ECOG PS 0-1

3. Histologisesti vahvistettu diagnoosi aiemmin hoitamattomalla LA-SCCHN-osallistujalla (vaihe III, IVA tai IVB American Joint Committee on Cancer-TNM Staging Systemin mukaan, 8. painos) vähintään yhdestä seuraavista kohdista: suuontelo, hypofarynx ja kurkunpää. OPC-osallistujat ovat myös kelvollisia, mutta heidän primaarisen kasvaimen on oltava:

   • HPV-negatiivinen (vaihe III, IVA tai IVB American Joint Committee on Cancer/TNM Staging Systemin mukaan, 8. painos) tai

   • HPV-positiiviset ja tupakoivat > 20 PY, ja heillä on oltava American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. painos:

     • T3 N1-3
     • T4 ja mikä tahansa N Huomautus: HPV-status määritetään p16-ilmentymällä IHC:n avulla (patologisen raportin pitäisi olla saatavilla).

   Huomautus: Potilaat, joilla on tuntematon primaarinen kasvain, eivät ole kelvollisia.

4. Pystyy nielemään nesteitä tai sijoittamaan asianmukaisesti toimivan syöttöletkun, gastrostomia tai jejunostomia.

5. Potilaiden ei tarvitse olla oikeutettuja saamaan suuria annoksia sisplatiinia, joka on määritelty ≥ 200 mg/m² (ennustettu kumulatiivinen kokonaisannos RT-hoidon aikana). Kelpoisuus määritellään vähintään yhdeksi seuraavista kriteereistä:

   • eGFR < 60 ml/min /1,73 m² (käytettäessä CKD-EPI kreatiniinikaavaa)

   • Aiempi kuulonmenetys, joka määritellään joko:

     i. Olemassa oleva kuulokojeen tarve ja/tai ii. Kliinisesti merkittävä kuulon heikkeneminen kliinisen arvioinnin mukaan, mukaan lukien tinnitus ≥ aste 2. Huomautus: Epäselvissä tapauksissa on pyydettävä audiogrammi, joka ohjaa tutkijaa

   • Perifeerinen neuropatia ≥ aste 2
   • Sydämen toiminta ei ole yhteensopiva hyperhydraation kanssa
   • Jos > 70 vuotta, kelpaamaton G8-kyselyn mukaan (pisteet ≤ 14)

6. Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta, kuten (käyttäen CTCAE v5.0:aa):

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 /mm3
   • Verihiutaleet ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (verensiirrot seulonnan aikana eivät ole sallittuja)
   • Valkosolut ≥ 3 000/mm3
   • AST ja ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 ml/min /1,73 m² (käytettäessä CKD-EPI kreatiniinikaavaa)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (enintään 2,0 × ULN on sallittu, jos suora bilirubiinitaso on normaali ja nousu rajoittuu epäsuoraan bilirubiiniin)

7. Tutkija vahvistaa, että osallistuja suostuu käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisy- ja estemenetelmiä, jos sellaisia ​​on. Ehkäisyä, estettä ja raskaustestiä koskevat vaatimukset ovat seuraavat:

   - Naispuolinen osallistuja: i. Ei ole WOCBP, ei tarvita seerumin raskaustestiä tai ehkäisymenetelmää ii. Jos WOCBP, hänen on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (ts. epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa), mieluiten vähäisen käyttäjäriippuvuuden kanssa, kuten Ilmoita suostumuslomakkeen (ICF) kohdassa 3.3 on kuvattu vähintään 6 kuukautta viimeisen setuksimabiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen xevinapant/plasebo-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on viimeisin. WOCBP ei saa suostua luovuttamaan munia (munasoluja, munasoluja) lisääntymistä varten tänä aikana. Hormonaalista ehkäisyä käyttävien naispuolisten osallistujien on myös käytettävä esteehkäisymenetelmää (mieluiten miesten kondomia), koska ksevinapantti voi aiheuttaa CYP3A4-induktion, mikä saattaa heikentää hormonaalisen ehkäisyn tehoa.

   Huomautus: Tutkija arvioi ehkäisymenetelmän tehokkuuden suhteessa satunnaistamisen päivämäärään. Tutkija tarkistaa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden vähentääkseen riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, otetaan mukaan.

   - Miesosallistujan on hyväksyttävä seuraavat ICF:n allekirjoituksesta vähintään 6 kuukautta viimeisen setuksimabiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen xevinapantin/plasebo-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on viimeisin: i. Vältä luovuttamasta tuoretta pesemätöntä siemennestettä. Jos sitä ei ole tehty aiemmin, siittiöiden kylmäsäilytystä ennen tutkimushoitojen saamista suositellaan miespotilaille, jotka haluavat lapsia.

   ii. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on suostuttava kondomin ja siittiöiden torjuntaan. Koska miesten kondomi ja siittiöiden torjunta ei ole erittäin tehokas ehkäisymenetelmä, miespuolisen tutkimukseen osallistuneen naiskumppanin on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, kuten kohdassa 3.3 kuvataan).

8. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa tila, mukaan lukien mikä tahansa muu hallitsematon sairaustila kuin SCCHN, joka tutkijan mielestä muodostaa sopimattoman riskin tai vasta-aiheen tutkimukseen osallistumiselle tai joka voi häiritä tutkimuksen tavoitteita, suorittamista tai arviointia.
2. Metastaattinen sairaus (AJCC/TNM:n mukaan, 8. painos).
3. Primaarinen nenänielun, sivuonteloiden, syljen, kilpirauhasen tai lisäkilpirauhasen kasvain, iho tai tuntematon ensisijainen kasvain.
4. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio. Jos HIV-historiaa ei tunneta, HIV-seulontatesti on tehtävä ja osallistujat, joiden serologia on HIV-1/2-positiivinen, on suljettava pois.

5. Tunnettu kroonisesti aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Jos tilaa ei tunneta, HBV- ja HCV-testit (katso kohta 6.1.2) on tehtävä ja osallistujat, joiden serologia on positiivinen, on suljettava pois:

   1. HBV-seulontatestit: sekä HBV Ag että Anti-HepB core IgG.
   2. HCV-seulontatestit: sekä HCV-vasta-aine että positiivinen viruskuorma HCV-RNA PCR:llä. Huomautus: Positiivinen serologia määritellään hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja/tai HBsAg:n ja/tai HCV-vasta-aineen läsnäoloksi ja/tai HCV-RNA-positiiviseksi PCR:llä.
6. Muut systeemistä hoitoa vaativat infektiot (virus [mukaan lukien COVID-19] ja/tai mykoottiset infektiot).
7. Jatkuva hallitsematon infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottihoitoa 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
8. Tunnettu maha-suolikanavan häiriö, johon liittyy kliinisesti todettu imeytymishäiriö ja suuri maha-suolikanavan leikkaus, joka saattaa rajoittaa suun kautta tapahtuvaa imeytymistä.
9. Dokumentoitu painonpudotus > 10 % viimeisten 4 viikon aikana ennen satunnaistamista (ellei riittäviä toimenpiteitä ryhdytä ravitsemustukeen), TAI plasman albumiini < 3,0 g/dl. Albumiininsiirtoja ei sallita 2 viikon aikana ennen satunnaistamista.
10. Aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto tai mikä tahansa muu hallitsematon verenvuoto, joka vaatii enemmän kuin 2 punasolujen siirtoa tai 4 yksikköä pakattuja punasoluja 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
11. Aktiivinen hallitsematon tulehdussairaus (mukaan lukien nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, vaikea laaja-alainen psoriaasi ja muut autoimmuunisairaudet), jotka vaativat jatkuvaa anti-TNF-lääkitystä.

12. Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Hallitsematon tai oireenmukainen iskeeminen sydänlihaslihashäiriö, joka on meneillään tai aiempi 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
    2. Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 50%, vasemman kammion hypertrofia, kammion rytmihäiriöt, bradykardia (syke < 50 bpm).
    3. Aiempi sydäninfarkti tai vaikea/epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
    4. New York Heart Associationin luokka > 2 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    5. Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
    6. Suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
    7. Oireinen keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
    8. Meneillään tai tiedossa ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai aivohalvaus 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
    9. QTc käyttäen Friderician kaavaa (QTcF) > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla.
13. Lääkkeillä hallitsematon hypertensio (esim. systolinen verenpaine > 150 mmHg ja diastolinen verenpaine > 90 mmHg).
14. Oireinen keuhkosairaus, joka vaatii jatkuvaa tai ajoittaista hapen saantia.
15. Muu pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta kokonaan leikattua ei-melanoomasoluista ihosyöpää pään ja kaulan alueen ulkopuolella tai kokonaan resekoitua vaiheen I rintasyöpää tai kokonaan resekoitua in situ ei-lihakseen invasiivista virtsarakkoa kohdunkaulan ja/tai kohdun karsinoomat.
16. Kompensoimaton tai oireinen maksakirroosi (Child-Pugh-pistemäärä: B tai C).
17. Nykyinen alkoholin ja/tai huumeiden väärinkäyttö, joka vaarantaa tutkijan näkemyksen mukaan tutkimusmenettelyjen noudattamisen.
18. Aikaisempi lopullinen tai adjuvantti RT ja/tai pään ja kaulan alueen radikaali leikkaus, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa primaarisen kasvaimen säteilytyssuunnitelman, tai mikä tahansa muu aikaisempi systeeminen SCCHN-hoito, mukaan lukien tutkittavat aineet.
19. Käytä 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai jatkuvan hoidon edellytystä millä tahansa kiellettyjen lääkkeiden luettelossa olevilla lääkkeillä (katso protokollan kohta 4.5.2).
20. Hoito tutkimusaineella tai tutkimuslaitteen käyttö 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
21. Kaikki samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja joita ei voida keskeyttää tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
22. Syöpähoidon samanaikainen käyttö.
23. Aiempi hoito setuksimabilla tai yliherkkyys niille tai muille eGFR:ään kohdistuville aineille tai monoklonaalisille vasta-aineille.
24. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta. Biopsia(t) SCCHN-diagnoosin vahvistamiseksi on sallittu.
25. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
26. Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen interventiotutkimukseen 28 päivän sisällä ennen seulontaa tai tähän tutkimukseen osallistumisen aikana.
27. Tunnettu allergia ksevinapantille, setuksimabille, monoklonaalisille vasta-aineille tai mille tahansa apuaineelle, jonka tiedetään olevan läsnä ksevinapanttiformulaatiossa.
28. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
29. Potilas, joka on holhouksen, huoltajan tai vapaudenriistetty