Studie zum Vergleich von RT mit Cetuximab + Xevinapant mit RT mit Cetuximab-Placebo bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs (XXL_2022-01)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre (oder basierend auf der gesetzlichen Altersgrenze des Landes für Erwachsene am Tag der Unterzeichnung des Informed Consent Form, ICF) und < 80 Jahre
2. ECOG PS 0-1

3. Histologisch bestätigte Diagnose bei zuvor unbehandeltem LA-SCCHN-Teilnehmer (Stadium III, IVA oder IVB gemäß American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8. Auflage) an mindestens einer der folgenden Stellen: Mundhöhle, Hypopharynx und Larynx. OPC-Teilnehmer sind ebenfalls teilnahmeberechtigt, ihr Primärtumor muss jedoch sein:

   • HPV-negativ (Stadium III, IVA oder IVB gemäß American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. Auflage) oder

   • HPV-positiv und Raucher > 20 Jahre alt und müssen gemäß dem American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. Ausgabe:

     • T3 N1-3
     • T4 und alle N Hinweis: Der HPV-Status wird durch p16-Expression mittels IHC bestimmt (pathologischer Bericht sollte verfügbar sein).

   Hinweis: Patienten mit Primärtumor unbekannter Primärlokalisation sind nicht teilnahmeberechtigt.

4. Kann Flüssigkeiten schlucken oder über eine ausreichend funktionierende Ernährungssonde, Gastrostomie oder Jejunostomie verfügen.

5. Die Patienten dürfen keinen Anspruch auf eine hochdosierte Cisplatin-Dosis von ≥ 200 mg/m² haben (voraussichtliche kumulative Gesamtdosis im Verlauf der RT). Als Sperre gilt mindestens eines der folgenden Kriterien:

   • eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatinin-Formel)

   • Vorgeschichte von Hörverlust, definiert als:

     ich. Bestehender Bedarf an einem Hörgerät und/oder ii. Klinisch relevanter Hörverlust gemäß klinischer Beurteilung, einschließlich Tinnitus ≥ Grad 2. Hinweis: Im Zweifelsfall sollte ein Audiogramm zur Orientierung des Prüfarztes angefordert werden

   • Periphere Neuropathie ≥ Grad 2
   • Herzfunktion nicht mit Hyperhydratation vereinbar
   • Wenn > 70 Jahre, untauglich gemäß G8-Fragebogen (Score ≤ 14)

6. Angemessene hämatologische, renale und hepatische Funktion, wie angegeben (unter Verwendung von CTCAE v5.0):

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 /mm3
   • Blutplättchen ≥ 100.000 /mm3
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Bluttransfusionen während des Screenings sind nicht zulässig)
   • Weiße Blutkörperchen ≥ 3.000/mm3
   • AST und ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² (unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatinin-Formel)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (bis zu 2,0 × ULN ist zulässig, wenn der direkte Bilirubinspiegel normal ist und der Anstieg auf indirektes Bilirubin beschränkt ist)

7. Der Prüfer bestätigt, dass der Teilnehmer damit einverstanden ist, gegebenenfalls geeignete Verhütungs- und Barrieremethoden anzuwenden. Die Anforderungen an Empfängnisverhütung, Barriere und Schwangerschaftstests sind nachstehend aufgeführt:

   -Eine weibliche Teilnehmerin: i. Ist kein WOCBP, kein Serumschwangerschaftstest oder Verhütungsmethode erforderlich ii. Bei WOCBP muss sie der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (d. h. mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr), vorzugsweise mit geringer Benutzerabhängigkeit, wie in Abschnitt 3.3 des Inform Consent Form (ICF) beschrieben, bis mindestens 6 Monate nach der letzten Cetuximab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Xevinapant/Placebo-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. WOCBP darf in diesem Zeitraum der Spende von Eizellen (Eizellen, Eizellen) zur Fortpflanzung nicht zustimmen. Weibliche Teilnehmer, die eine hormonelle Empfängnisverhütung anwenden, müssen außerdem eine Barriere-Verhütungsmethode (vorzugsweise ein Kondom für den Mann) anwenden, da das Risiko einer CYP3A4-Induktion durch Xevinapant besteht, die die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringern kann.

   Hinweis: Der Prüfer bewertet die Wirksamkeit der Verhütungsmethode im Verhältnis zum Datum der Randomisierung. Der Prüfer überprüft die Krankengeschichte, die Menstruationsgeschichte und die jüngsten sexuellen Aktivitäten, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

   - Ein männlicher Teilnehmer muss ab der ICF-Unterschrift bis mindestens 6 Monate nach der letzten Cetuximab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Xevinapant/Placebo-Dosis, je nachdem, was später eintritt, Folgendem zustimmen: i. Von der Spende von frischem, ungewaschenem Samen abzusehen. Sofern noch nicht geschehen, wird männlichen Patienten mit Kinderwunsch eine Kryokonservierung von Spermien vor Studienbehandlungen empfohlen.

   ii. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen der Verwendung von Kondomen und Spermiziden zustimmen. Da männliche Kondome und Spermizide keine hochwirksame Verhütungsmethode darstellen, ist es erforderlich, dass die Partnerinnen eines männlichen Studienteilnehmers eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie in Abschnitt 3.3 beschrieben).

8. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder Zustand, einschließlich aller unkontrollierten Krankheitszustände außer SCCHN, der nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko oder eine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie darstellt oder die Studienziele, -durchführung oder -auswertung beeinträchtigen könnte.
2. Metastasierende Erkrankung (gemäß AJCC/TNM, 8. Aufl.).
3. Primärtumor des Nasopharynx, der Nasennebenhöhlen, des Speichels, der Schilddrüse oder Nebenschilddrüse, der Haut oder unbekannter primärer Lokalisation.
4. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV). Bei unbekannter HIV-Vorgeschichte ist ein HIV-Screening-Test durchzuführen und Teilnehmer mit positiver Serologie für HIV-1/2 müssen ausgeschlossen werden.

5. Bekannte chronisch aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Bei unbekanntem Status sind HBV- und HCV-Tests (siehe Abschnitt 6.1.2) durchzuführen und Teilnehmer mit positiver Serologie müssen ausgeschlossen werden:

   1. HBV-Screeningtests: sowohl HBV Ag als auch Anti-HepB-Core-IgG.
   2. HCV-Screeningtests: sowohl HCV-Antikörper als auch HCV-RNA mit positiver Viruslast mittels PCR. Hinweis: Eine positive Serologie ist definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und/oder das Vorhandensein von HBsAg und/oder das Vorhandensein von HCV-Antikörpern und/oder positiv für HCV-RNA durch PCR.
6. Andere Infektionen (viral [einschließlich COVID-19] und/oder mykotisch), die eine systemische Behandlung erfordern.
7. Anhaltende unkontrollierte Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert.
8. Bekannte Magen-Darm-Erkrankung mit klinisch nachgewiesenem Malabsorptionssyndrom und größeren Magen-Darm-Operationen, die die orale Resorption einschränken können.
9. Dokumentierter Gewichtsverlust von > 10 % während der letzten 4 Wochen vor der Randomisierung (es sei denn, es werden angemessene Maßnahmen zur Ernährungsunterstützung ergriffen), ODER Plasmaalbumin < 3,0 g/dl. Innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sind keine Albumintransfusionen zulässig.
10. Aktive gastrointestinale Blutungen oder andere unkontrollierte Blutungen, die mehr als 2 Transfusionen roter Blutkörperchen oder 4 Einheiten gepackter roter Blutkörperchen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung erfordern.
11. Aktive unkontrollierte entzündliche Erkrankung (einschließlich rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, schwere ausgedehnte Psoriasis und andere Autoimmunerkrankungen), die eine fortlaufende Behandlung mit Anti-TNF-Medikamenten erfordert.

12. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    1. Anhaltende oder Vorgeschichte einer unkontrollierten oder symptomatischen ischämischen Myokardiopathie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
    2. Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, linksventrikuläre Hypertrophie, ventrikuläre Arrhythmien, Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute).
    3. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder einer schweren/instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
    4. Klasse der New York Heart Association > 2 Herzinsuffizienz.
    5. Angeborenes langes QT-Syndrom.
    6. Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
    7. Symptomatische Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
    8. Anhaltende oder bekannte Vorgeschichte vorübergehender ischämischer Anfälle oder Schlaganfälle innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
    9. QTc nach der Formel von Fridericia (QTcF) Intervall > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen.
13. Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann (d. h. systolischer Blutdruck > 150 mmHg und diastolischer Blutdruck > 90 mmHg).
14. Symptomatische Lungenerkrankung, die eine kontinuierliche oder intermittierende Sauerstoffversorgung erfordert.
15. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Randomisierung, mit Ausnahme von vollständig reseziertem Nicht-Melanomzell-Hautkrebs außerhalb des Kopf-Hals-Bereichs oder vollständig reseziertem Brustkrebs im Stadium I oder vollständig resezierter nicht muskulär invasiver Blase in situ , Gebärmutterhals- und/oder Gebärmutterkarzinome.
16. Nicht kompensierte oder symptomatische Leberzirrhose (Child-Pugh-Score: B oder C).
17. Aktueller Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienabläufe gefährdet.
18. Vorherige definitive oder adjuvante RT und/oder radikale Operation im Kopf-Hals-Bereich, die nach Ansicht des Prüfers den Bestrahlungsplan für den Primärtumor gefährden kann, oder jede andere vorherige systemische Behandlung von SCCHN, einschließlich Prüfpräparaten.
19. Verwendung innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung oder der Notwendigkeit einer fortlaufenden Behandlung mit einem oder mehreren Arzneimitteln auf der Liste der verbotenen Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5.2 des Protokolls).
20. Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
21. Alle Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, die nicht innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können.
22. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie.
23. Vorherige Behandlung mit oder Überempfindlichkeit gegen Cetuximab oder andere eGFR-Targeting-Wirkstoffe oder gegen monoklonale Antikörper.
24. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Biopsien zur Feststellung der Diagnose SCCHN sind zulässig.
25. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
26. Teilnahme an einer klinischen Interventionsstudie innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening oder während der Teilnahme an dieser Studie.
27. Bekannte Allergie gegen Xevinapant, Cetuximab, monoklonale Antikörper oder andere Hilfsstoffe, von denen bekannt ist, dass sie in der Xevinapant-Formulierung enthalten sind.
28. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
29. Patient unter Vormundschaft, Kuratorium oder Freiheitsberaubung