Studie srovnávající RT s cetuximabem + Xevinapantem s RT s cetuximabem-placebem u pacientů s rakovinou hlavy a krku (XXL_2022-01)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ≥ 18 let (nebo na základě zákonného věkového limitu pro dospělé v den podpisu formuláře informovaného souhlasu, ICF) a < 80 let
2. ECOG PS 0-1

3. Histologicky potvrzená diagnóza u dříve neléčeného účastníka LA-SCCHN (Stage III, IVA nebo IVB podle American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8. vydání) alespoň na jednom z následujících míst: dutina ústní, hypofarynx a hrtan. Účastníci OPC jsou také způsobilí, ale jejich primární nádor musí být:

   • HPV-negativní (Stage III, IVA nebo IVB podle American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8th Ed.) popř.

   • HPV-pozitivní a kuřáci > 20 PY a musí mít podle American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8. vydání:

     • T3 N1-3
     • T4 a jakékoli N Poznámka: Stav HPV je určen expresí p16 pomocí IHC (patologická zpráva by měla být k dispozici).

   Poznámka: Pacienti s primárním nádorem neznámého primárního ložiska nejsou způsobilí.

4. Schopný polykat tekutiny nebo mít zavedenou adekvátně fungující vyživovací sondu, gastrostomii nebo jejunostomii.

5. Pacienti nesmí být způsobilí k podávání vysokých dávek cisplatiny definovaných jako ≥ 200 mg/m² (projektovaná celková kumulativní dávka v průběhu RT). Nezpůsobilost je definována jako alespoň jedno z následujících kritérií:

   • eGFR < 60 ml/min /1,73 m² (s použitím vzorce CKD-EPI kreatininu)

   • Historie ztráty sluchu, definovaná buď jako:

     i. Stávající potřeba sluchadla a/nebo ii. Klinicky relevantní ztráta sluchu podle klinického hodnocení, včetně tinnitu ≥ 2. stupně. Poznámka: V případě pochybností je třeba vyžádat si audiogram, který by vyšetřovateli navedl

   • Periferní neuropatie ≥ 2. stupně
   • Srdeční funkce není kompatibilní s hyperhydratací
   • Pokud je > 70 let, nezpůsobilý podle dotazníku G8 (skóre ≤ 14)

6. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce, jak je indikováno (pomocí CTCAE v5.0):

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 /mm3
   • Krevní destičky ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (krevní transfuze během screeningu nejsou povoleny)
   • Bílé krvinky ≥ 3 000/mm3
   • AST a ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 ml/min /1,73 m² (s použitím vzorce CKD-EPI kreatininu)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (až 2,0 × ULN je povolen, pokud je hladina přímého bilirubinu normální a zvýšení je omezeno na nepřímý bilirubin)

7. Zkoušející potvrzuje, že účastník souhlasí s použitím vhodné antikoncepce a bariérových metod, je-li to vhodné. Požadavky na antikoncepci, bariéru a těhotenský test jsou uvedeny níže:

   - účastnice: i. Není WOCBP, není potřeba sérový těhotenský test nebo antikoncepční metoda ii. Pokud WOCBP, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody (tj. s mírou selhání < 1 % ročně), nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí, jak je popsáno v části 3.3 od formuláře souhlasu s informováním (ICF) po nejméně 6 měsíce po poslední dávce cetuximabu nebo 3 měsíce po poslední dávce xevinapantu/placeba, podle toho, co nastane později. WOCBP nesmí v tomto období souhlasit s darováním vajíček (vajíček, oocytů) k reprodukci. Ženy užívající hormonální antikoncepci musí také používat bariérovou metodu antikoncepce (nejlépe mužský kondom) kvůli potenciálnímu riziku indukce CYP3A4 xevinapantem, což může snížit účinnost hormonální antikoncepce.

   Poznámka: Zkoušející hodnotí účinnost antikoncepční metody ve vztahu k datu randomizace. Zkoušející zhodnotí anamnézu, menstruační anamnézu a nedávnou sexuální aktivitu, aby snížil riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

   - Mužský účastník musí souhlasit s následujícím od podpisu ICF do alespoň 6 měsíců po poslední dávce cetuximabu nebo 3 měsíců po poslední dávce xevinapantu/placeba, podle toho, co nastane později: i. Zdržet se darování čerstvého nemytého semene. Pokud se tak nestalo dříve, doporučuje se kryokonzervace spermatu před podáním studijní léčby pacientům mužského pohlaví, kteří si přejí mít děti.

   ii. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím kondomu a spermicidu. Protože mužský kondom a spermicid nejsou vysoce účinnou antikoncepční metodou, vyžaduje se, aby partnerky mužského účastníka studie používaly vysoce účinnou antikoncepční metodu (s mírou selhání < 1 % ročně, jak je popsáno v části 3.3).

8. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli stav, včetně jakéhokoli nekontrolovaného chorobného stavu jiného než SCCHN, který podle názoru zkoušejícího představuje nepřiměřené riziko nebo kontraindikaci pro účast ve studii nebo který by mohl narušovat cíle studie, provádění nebo hodnocení.
2. Metastatické onemocnění (podle AJCC/TNM, 8. vydání).
3. Primární nádor nosohltanu, vedlejších nosních dutin, slin, štítné žlázy nebo příštítných tělísek, kůže nebo neznámého primárního ložiska.
4. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není-li v anamnéze HIV neznámá, musí být proveden screeningový test na HIV a účastníci s pozitivní sérologií na HIV-1/2 musí být vyloučeni.

5. Známá chronicky aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pokud je stav neznámý, mají být provedeny testy HBV a HCV (viz část 6.1.2) a účastníci s pozitivní sérologií musí být vyloučeni:

   1. Screeningové testy HBV: jak HBV Ag, tak jádrové IgG Anti-HepB.
   2. HCV screeningové testy: jak HCV-protilátka, tak pozitivní virová zátěž HCV-RNA pomocí PCR. Poznámka: Pozitivní sérologie je definována jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a/nebo přítomnost HBsAg a/nebo přítomnost HCV protilátky a/nebo pozitivní na HCV RNA pomocí PCR.
6. Jiné infekce (virové [včetně COVID-19] a/nebo mykotické) vyžadující systémovou léčbu.
7. Probíhající nekontrolovaná infekce vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu během 7 dnů před randomizací.
8. Známá gastrointestinální porucha s klinicky zjištěným malabsorpčním syndromem a velkým gastrointestinálním chirurgickým zákrokem, který může omezit perorální absorpci.
9. Dokumentovaný úbytek hmotnosti > 10 % během posledních 4 týdnů před randomizací (pokud nejsou přijata adekvátní opatření pro nutriční podporu), NEBO plazmatický albumin < 3,0 g/dl. Během 2 týdnů před randomizací nejsou povoleny žádné transfuze albuminu.
10. Aktivní gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné nekontrolované krvácení vyžadující více než 2 transfuze červených krvinek nebo 4 jednotky komprimovaných červených krvinek během 4 týdnů před randomizací.
11. Aktivní nekontrolované zánětlivé onemocnění (včetně revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, Sjögrenova syndromu, těžké rozsáhlé psoriázy a dalších autoimunitních onemocnění) vyžadující pokračující léčbu anti-TNF léky.

12. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. Probíhající nebo anamnéza nekontrolované nebo symptomatické ischemické myokardiopatie během 6 měsíců před randomizací.
    2. Známá ejekční frakce levé komory < 50 %, hypertrofie levé komory, ventrikulární arytmie, bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min).
    3. Anamnéza infarktu myokardu nebo těžké/nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před randomizací.
    4. Městnavé srdeční selhání třídy New York Heart Association > 2.
    5. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
    6. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
    7. Symptomatická plicní embolie během 6 měsíců před randomizací.
    8. Probíhající nebo známá anamnéza tranzitorních ischemických ataků nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před randomizací.
    9. QTc pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) interval > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy.
13. Hypertenze nekontrolovaná léky (tj. systolický krevní tlak > 150 mmHg a diastolický krevní tlak > 90 mmHg).
14. Symptomatické plicní onemocnění vyžadující nepřetržitý nebo přerušovaný přívod kyslíku.
15. Anamnéza jiné malignity během posledních 3 let před randomizací, s výjimkou kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu mimo oblast hlavy a krku nebo kompletně resekovaného karcinomu prsu stadia I nebo kompletně resekovaného in-situ nesvalového invazivního močového měchýře karcinomy děložního čípku a/nebo dělohy.
16. Nekompenzovaná nebo symptomatická jaterní cirhóza (Child-Pugh skóre: B nebo C).
17. Současné zneužívání alkoholu a/nebo drog, které podle názoru zkoušejícího ohrožuje dodržování postupů studie.
18. Předchozí definitivní nebo adjuvantní RT a/nebo radikální operace v oblasti hlavy a krku, která může podle názoru zkoušejícího ohrozit plán ozařování primárního nádoru, nebo jakákoli jiná předchozí systémová léčba SCCHN, včetně zkoumaných látek.
19. Použijte do 14 dnů před randomizací nebo požadavkem na pokračující léčbu jakýmkoliv lékem (léky) na seznamu zakázaných léků (viz část 4.5.2 protokolu).
20. Léčba zkoumanou látkou nebo použití zkoušeného zařízení do 4 týdnů od první dávky studované léčby.
21. Jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval, kterou nelze vysadit nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou do 7 dnů před zahájením léčby.
22. Současné užívání protinádorové léčby.
23. Předchozí léčba nebo přecitlivělost na cetuximab nebo jiná činidla zaměřující eGFR nebo na monoklonální protilátky.
24. Velká chirurgická intervence během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. Biopsie (biopsie) ke stanovení diagnózy SCCHN je povolena.
25. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
26. Účast v jakékoli klinické intervenční studii během 28 dnů před screeningem nebo během účasti v této studii.
27. Známá alergie na xevinapant, cetuximab, monoklonální protilátky nebo jakoukoli pomocnou látku, o které je známo, že je přítomna ve formulaci xevinapantu.
28. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
29. Pacient pod opatrovnictvím, opatrovnictvím nebo zbavený svobody