Studie som jämförde RT med Cetuximab + Xevinapant med RT med Cetuximab-placebo hos patienter med huvud- och nackcancer (XXL_2022-01)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna ≥ 18 år (eller baserat på landets lagstadgade åldersgräns för vuxna på dagen för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke, ICF) och < 80 år
2. ECOG PS 0-1

3. Histologiskt bekräftad diagnos hos tidigare obehandlade LA-SCCHN-deltagare (stadium III, IVA eller IVB enligt American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, 8:e upplagan) av minst en av följande platser: munhåla, hypofarynx och struphuvud. OPC-deltagare är också berättigade men deras primära tumör måste vara:

   • HPV-negativ (Stage III, IVA eller IVB enligt American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8:e upplagan) eller

   • HPV-positiva och rökare > 20 PY och måste ha enligt American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, 8:e upplagan:

     • T3 N1-3
     • T4 och valfritt N Obs: HPV-status bestäms av p16-uttryck med IHC (patologisk rapport bör finnas tillgänglig).

   Obs: Patient med primär tumör av okänt primärställe är inte kvalificerade.

4. Kan svälja vätskor eller ha en adekvat fungerande sond, gastrostomi eller jejunostomi placerad.

5. Patienter måste inte vara berättigade att få högdos cisplatin definierat som ≥ 200 mg/m² (projekterad total kumulativ dos under RT). Obehörighet definieras som minst ett av följande kriterier:

   • eGFR < 60 mL/min /1,73 m² (med CKD-EPI kreatininformeln)

   • Historik med hörselnedsättning, definierad som antingen:

     i. Befintligt behov av hörapparat och/eller ii. Kliniskt relevant hörselnedsättning genom klinisk bedömning inklusive tinnitus ≥ Grad 2. Obs: I tveksamma fall bör ett audiogram begäras för att vägleda utredaren

   • Perifer neuropati ≥ grad 2
   • Hjärtfunktionen är inte kompatibel med hyperhydrering
   • Om > 70 år, olämplig enligt G8 frågeformulär (Poäng ≤ 14)

6. Tillräcklig hematologisk, njur- och leverfunktion som indikeras av (med CTCAE v5.0):

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1500 /mm3
   • Blodplättar ≥ 100 000 /mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (blodtransfusioner under screening är inte tillåtna)
   • Vita blodkroppar ≥ 3 000/mm3
   • AST och ALT ≤ 3 × ULN
   • eGFR ≥ 30 mL/min /1,73 m² (med CKD-EPI kreatininformeln)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (upp till 2,0 × ULN är tillåtet om den direkta bilirubinnivån är normal och höjningen är begränsad till indirekt bilirubin)

7. Utredaren bekräftar att deltagaren samtycker till att använda lämpliga preventivmedel och barriärmetoder, om tillämpligt. Kraven på preventivmedel, barriär och graviditetstest är nedan:

   -En kvinnlig deltagare: i. Är inte en WOCBP, behöver inget serumgraviditetstest eller preventivmetod ii. Om WOCBP måste hon gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år), helst med lågt användarberoende, som beskrivs i avsnitt 3.3 från Inform Consent Form (ICF) till minst 6 månader efter den sista dosen av cetuximab eller 3 månader efter den sista dosen av xevinapant/placebo, beroende på vilken som är den senaste. WOCBP får inte gå med på att donera ägg (ägg, oocyter) för reproduktion under denna period. Kvinnliga deltagare som använder hormonell preventivmetod måste också använda en barriärpreventivmetod (helst manlig kondom) på grund av potentiell risk för CYP3A4-induktion av xevinapant, vilket kan minska effekten av hormonell preventivmedel.

   Obs: Utredaren utvärderar effektiviteten av preventivmetoden i förhållande till datumet för randomiseringen. Utredaren granskar sjukdomshistorien, menstruationshistoriken och den senaste tidens sexuella aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.

   -En manlig deltagare måste godkänna följande från ICF-signaturen till minst 6 månader efter den sista dosen av cetuximab eller 3 månader efter den sista dosen av xevinapant/placebo, beroende på vilken som är den senaste: i. Att avstå från att donera färsk otvättad sperma. Om det inte har gjorts tidigare, rekommenderas kryokonservering av spermier innan de får studiebehandlingar till manliga patienter med en önskan att skaffa barn.

   ii. Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda kondom och spermiedödande medel. Eftersom manlig kondom och spermiedödande medel inte är en mycket effektiv preventivmetod, krävs det att kvinnliga partner till en manlig studiedeltagare använder en mycket effektiv preventivmetod (med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, som beskrivs i avsnitt 3.3).

8. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke och detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Alla tillstånd, inklusive alla andra okontrollerade sjukdomstillstånd än SCCHN som enligt utredarens åsikt utgör en olämplig risk eller en kontraindikation för deltagande i studien eller som kan störa studiens mål, uppförande eller utvärdering.
2. Metastaserande sjukdom (enligt AJCC/TNM, 8:e upplagan).
3. Primär tumör i nasofarynx, paranasala bihålor, saliv, sköldkörtel eller bisköldkörtel, hud eller okänt primärt ställe.
4. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Om hiv-anamnesen är okänd, ska ett hiv-screeningstest utföras och deltagare med positiv serologi för hiv-1/2 måste uteslutas.

5. Känd kroniskt aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion. Om okänd status ska HBV- och HCV-tester (se avsnitt 6.1.2) utföras och deltagare med positiv serologi måste uteslutas:

   1. HBV-screeningtest: både HBV Ag och Anti-HepB core IgG.
   2. HCV-screeningtest: både HCV-antikropp och positiv viral belastning HCV-RNA genom PCR. Obs: Positiv serologi definieras som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och/eller närvaro av HBsAg och/eller närvaron av HCV-antikropp och/eller positiv för HCV-RNA genom PCR.
6. Andra infektioner (virala [inklusive covid-19] och/eller mykotiska) som kräver systemisk behandling.
7. Pågående okontrollerad infektion som kräver intravenös antibiotikabehandling inom 7 dagar före randomisering.
8. Känd gastrointestinal störning med kliniskt etablerat malabsorptionssyndrom och större gastrointestinala kirurgiska ingrepp som kan begränsa oral absorption.
9. Dokumenterad viktminskning på > 10 % under de senaste 4 veckorna före randomisering (såvida inte adekvata åtgärder vidtas för näringsstöd), ELLER plasmaalbumin < 3,0 g/dL. Inga albumintransfusioner är tillåtna inom 2 veckor före randomisering.
10. Aktiv gastrointestinal blödning eller annan okontrollerad blödning som kräver mer än 2 transfusioner av röda blodkroppar eller 4 enheter packade röda blodkroppar inom 4 veckor före randomisering.
11. Aktiv okontrollerad inflammatorisk sjukdom (inklusive reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, svår omfattande psoriasis och andra autoimmuna sjukdomar) som kräver pågående behandling med anti-TNF-medicin.

12. Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

    1. Pågående eller historia av okontrollerad eller symptomatisk ischemisk myokardiopati inom 6 månader före randomisering.
    2. Känd vänsterkammarejektionsfraktion < 50 %, vänsterkammarhypertrofi, kammararytmier, bradykardi (hjärtfrekvens < 50 slag per minut).
    3. Anamnes på hjärtinfarkt, eller svår/instabil angina, inom 6 månader före randomisering.
    4. New York Heart Association Klass > 2 kongestiv hjärtsvikt.
    5. Medfödd långt QT-syndrom.
    6. Familjehistoria med långt QT-syndrom.
    7. Symtomatisk lungemboli inom 6 månader före randomisering.
    8. Pågående eller känd historia av övergående ischemiska attacker eller stroke inom 6 månader före randomisering.
    9. QTc med Fridericias formel (QTcF) intervall > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor.
13. Hypertoni okontrollerad av medicinering (dvs. systoliskt blodtryck > 150 mmHg och diastoliskt blodtryck > 90 mmHg).
14. Symtomatisk lungsjukdom som kräver kontinuerlig eller intermittent syretillförsel.
15. Historik av annan malignitet under de senaste 3 åren före randomiseringen, med undantag för fullständigt resekerad icke-melanomcellshudcancer utanför huvud- och halsområdet eller fullständigt resekerad bröstcancer stadium I, eller fullständigt resekerad in-situ icke-muskulär invasiv blåsa , livmoderhalscancer och/eller livmoderkarcinom.
16. Icke kompenserad eller symptomatisk levercirros (Child-Pugh-poäng: B eller C).
17. Aktuellt alkohol- och/eller drogmissbruk som riskerar att följa studieprocedurerna enligt utredaren.
18. Tidigare definitiv eller adjuvant RT och/eller radikal kirurgi i huvud- och halsregionen som kan äventyra den primära tumörbestrålningsplanen enligt utredaren, eller någon annan tidigare systemisk behandling för SCCHN, inklusive prövningsmedel.
19. Använd inom 14 dagar före randomisering eller krav på pågående behandling med något eller några läkemedel på listan över förbjudna läkemedel (se avsnitt 4.5.2 i protokollet).
20. Behandling med ett prövningsmedel eller användning av en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
21. Eventuell samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering inom 7 dagar före behandlingsstart.
22. Samtidig användning av cancerbehandling.
23. Tidigare behandling med eller överkänslighet mot cetuximab eller andra eGFR-målinriktade medel eller mot monoklonala antikroppar.
24. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Biopsi(er) för att fastställa diagnosen för SCCHN är tillåtna.
25. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
26. Deltagande i någon klinisk interventionsstudie inom 28 dagar före screening eller under deltagande i denna studie.
27. Känd allergi mot xevinapant, cetuximab, monoklonala antikroppar eller något hjälpämne som är känt för att finnas i xevinapantformuleringen.
28. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
29. Patient under förmynderskap, kuratorskap eller frihetsberövad