Badanie porównujące RT z cetuksymabem + Xevinapant z RT z cetuksymabem-placebo u pacjentów z rakiem głowy i szyi (XXL_2022-01)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat (lub na podstawie obowiązującego w danym kraju limitu wieku dla osób dorosłych w dniu podpisania formularza świadomej zgody, ICF) i < 80 lat
2. ECOG PS 0-1

3. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie u wcześniej nieleczonego uczestnika LA-SCCHN (stadium III, IVA lub IVB według American Joint Committee on Cancer-TNM Staging System, wyd. 8) przynajmniej w jednym z następujących miejsc: jama ustna, gardło dolne i krtań. Uczestnicy OPC również się kwalifikują, ale ich pierwotny guz musi być:

   • HPV-ujemny (stadium III, IVA lub IVB według American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, wyd. 8) lub

   • HPV-dodatni i palacze > 20 PY i muszą mieć zgodnie z American Joint Committee on Cancer/TNM Staging System, wyd. 8:

     • T3 N1-3
     • T4 i dowolne N Uwaga: Status HPV określa się na podstawie ekspresji p16 przy użyciu IHC (powinien być dostępny raport patologiczny).

   Uwaga: Pacjenci z guzem pierwotnym o nieznanej lokalizacji nie kwalifikują się.

4. Zdolny do połykania płynów lub prawidłowo funkcjonujący zgłębnik do karmienia, gastrostomia lub jejunostomia.

5. Pacjenci muszą nie kwalifikować się do otrzymywania dużych dawek cisplatyny, zdefiniowanych jako ≥ 200 mg/m2 pc. (przewidywana całkowita dawka skumulowana w trakcie RT). Zakaz startu definiuje się jako co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (przy użyciu wzoru kreatyniny CKD-EPI)

   • Historia utraty słuchu, zdefiniowana jako:

     I. Istniejąca potrzeba aparatu słuchowego i/lub ii. Klinicznie istotny ubytek słuchu na podstawie oceny klinicznej, w tym szum w uszach ≥ stopnia 2. Uwaga: W przypadku wątpliwości należy poprosić badacza o wykonanie audiogramu w celu uzyskania wskazówek

   • Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2
   • Czynność serca niekompatybilna z przewodnieniem
   • Jeśli > 70 lat, niezdolny zgodnie z kwestionariuszem G8 (wynik ≤ 14)

6. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerkowa i wątrobowa wskazana przez (za pomocą CTCAE v5.0):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mm3
   • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfuzje krwi podczas badań przesiewowych są niedozwolone)
   • Białe krwinki ≥ 3 000/mm3
   • AspAT i AlAT ≤ 3 × GGN
   • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² (przy użyciu wzoru kreatyniny CKD-EPI)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN (do 2,0 × ULN jest dopuszczalne, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej jest prawidłowe, a podwyższenie jest ograniczone do bilirubiny pośredniej)

7. Badacz potwierdza, że ​​uczestnik wyraża zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji i barier, jeśli mają zastosowanie. Poniżej przedstawiono wymagania dotyczące antykoncepcji, bariery i testów ciążowych:

   -Uczestniczka: i. Nie jest WOCBP, nie ma potrzeby testu ciążowego w surowicy ani metody antykoncepcji ii. W przypadku WOCBP pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. o współczynniku niepowodzeń < 1% rocznie), najlepiej o niskim stopniu uzależnienia od użytkownika, jak opisano w części 3.3 formularza świadomej zgody (ICF) do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce cetuksymabu lub 3 miesiące po ostatniej dawce ksevinapant/placebo, w zależności od tego, co nastąpi później. WOCBP nie może wyrazić zgody na oddanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do rozrodu w tym okresie. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną muszą również stosować mechaniczną metodę antykoncepcji (najlepiej męską prezerwatywę) ze względu na potencjalne ryzyko indukcji CYP3A4 przez ksevinapant, co może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej.

   Uwaga: Badacz ocenia skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do daty randomizacji. Badacz przegląda historię medyczną, historię miesiączki i ostatnią aktywność seksualną, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z wcześnie niewykrytą ciążą.

   - Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na następujące warunki od momentu podpisania przez ICF do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cetuksymabu lub 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ksevinapantu/placebo, w zależności od tego, co nastąpi najpóźniej: Aby powstrzymać się od oddawania świeżego, niemytego nasienia. Jeśli nie wykonano tego wcześniej, zaleca się kriokonserwację nasienia przed otrzymaniem badanego leku pacjentom płci męskiej pragnącym mieć dzieci.

   II. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy i środka plemnikobójczego. Ponieważ prezerwatywa dla mężczyzn i środek plemnikobójczy nie są wysoce skuteczną metodą antykoncepcji, wymagane jest, aby partnerki uczestnika badania płci męskiej stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie, jak opisano w punkcie 3.3).

8. Zdolne do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowolny stan, w tym każdy niekontrolowany stan chorobowy inny niż SCCHN, który w opinii badacza stanowi nieodpowiednie ryzyko lub przeciwwskazanie do udziału w badaniu lub który mógłby kolidować z celami, przebiegiem lub oceną badania.
2. Choroba przerzutowa (według AJCC/TNM, wyd. 8).
3. Guz pierwotny jamy nosowo-gardłowej, zatok przynosowych, ślinianek, tarczycy lub przytarczyc, skóry lub o nieznanej lokalizacji pierwotnej.
4. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). W przypadku nieznanej historii zakażenia wirusem HIV należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku HIV i wykluczyć uczestników z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku HIV-1/2.

5. Znane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). W przypadku nieznanego statusu należy wykonać testy na obecność wirusa HBV i HCV (patrz sekcja 6.1.2) i należy wykluczyć uczestników z pozytywnym wynikiem serologicznym:

   1. Testy przesiewowe HBV: zarówno HBV Ag, jak i anty-HepB core IgG.
   2. Testy przesiewowe w kierunku HCV: zarówno przeciwciała HCV, jak i pozytywne miano wirusa HCV-RNA metodą PCR. Uwaga: Dodatni wynik serologiczny definiuje się jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub obecność HBsAg i/lub obecność przeciwciał HCV i/lub dodatni wynik testu PCR na obecność RNA HCV.
6. Inne infekcje (wirusowe [w tym COVID-19] i/lub grzybicze) wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
7. Trwająca niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnej antybiotykoterapii w ciągu 7 dni przed randomizacją.
8. Znane zaburzenie żołądkowo-jelitowe z klinicznie stwierdzonym zespołem złego wchłaniania i dużymi zabiegami chirurgicznymi przewodu pokarmowego, które mogą ograniczać wchłanianie doustne.
9. Udokumentowana utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 4 tygodni przed randomizacją (chyba że zastosowano odpowiednie środki wspomagające odżywianie), LUB albuminy w osoczu < 3,0 g/dl. Niedozwolone jest transfuzje albumin w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
10. Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub inne niekontrolowane krwawienie wymagające więcej niż 2 transfuzji krwinek czerwonych lub 4 jednostek koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
11. Czynna niekontrolowana choroba zapalna (w tym reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, ciężka rozległa łuszczyca i inne choroby autoimmunologiczne) wymagająca stałego leczenia lekami anty-TNF.

12. Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Trwająca lub przebyta niekontrolowana lub objawowa miokardiopatia niedokrwienna w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
    2. Znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, przerost lewej komory, komorowe zaburzenia rytmu, bradykardia (częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę).
    3. Historia zawału mięśnia sercowego lub ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
    4. Klasa New York Heart Association > 2 zastoinowa niewydolność serca.
    5. Wrodzony zespół długiego QT.
    6. Wywiad rodzinny zespołu długiego QT.
    7. Objawowa zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
    8. Trwająca lub znana historia przemijających napadów niedokrwiennych lub udaru mózgu w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
    9. Odstęp QTc według wzoru Fridericii (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet.
13. Nadciśnienie niekontrolowane lekami (np. skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg).
14. Objawowa choroba płuc wymagająca ciągłego lub przerywanego dostarczania tlenu.
15. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry poza obszarem głowy i szyi lub całkowicie usuniętego raka piersi w stadium I lub całkowicie usuniętego in situ nieinwazyjnego pęcherza moczowego , raka szyjki macicy i/lub macicy.
16. Niewyrównana lub objawowa marskość wątroby (ocena Child-Pugh: B lub C).
17. Bieżące nadużywanie alkoholu i/lub narkotyków, które w opinii Badacza zagraża przestrzeganiu procedur badania.
18. Przebyta ostateczna lub adjuwantowa RT i/lub radykalna operacja w obrębie głowy i szyi, która w opinii badacza może zagrozić planowi napromieniania guza pierwotnego, lub jakiekolwiek inne uprzednie leczenie ogólnoustrojowe SCCHN, w tym leki badane.
19. Stosować w ciągu 14 dni przed randomizacją lub wymogiem kontynuacji leczenia jakimkolwiek lekiem(ami) z listy leków zabronionych (patrz punkt 4.5.2 protokołu).
20. Leczenie badanym środkiem lub użycie eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
21. Wszelkie jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, których nie można odstawić ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
22. Jednoczesne stosowanie terapii przeciwnowotworowej.
23. Wcześniejsze leczenie lub nadwrażliwość na cetuksymab lub inne czynniki ukierunkowane na eGFR lub na przeciwciała monoklonalne.
24. Poważna interwencja chirurgiczna w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Biopsja (biopsje) w celu ustalenia rozpoznania SCCHN jest dozwolona.
25. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
26. Udział w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym lub w trakcie udziału w tym badaniu.
27. Znana alergia na ksevinapant, cetuksymab, przeciwciała monoklonalne lub jakąkolwiek substancję pomocniczą, o której wiadomo, że jest obecna w postaci ksevinapantu.
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
29. Pacjent objęty kuratelą, kuratelą lub pozbawiony wolności