局所進行性または転移性肉腫患者を対象としたダルピシクリブとフルゾパリブの併用の第Ib/II相試験

包含基準：1. 12歳から75歳までの男性および女性の患者。 2.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) の身体状態スコアは 0 ～ 2 でした。 3.病理組織検査によって確認された局所進行性または転移性肉腫（骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、線維肉腫および滑膜肉腫を含む）、および局所治療を受けていない少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST v1.1によると、長径）スパイラル CT スキャンで測定される測定可能な病変の長さは 10 mm 以上、またはリンパ節病変の短径は 15 mm 以上である必要があります。 4.平均余命≧12週間。 5.主要な臓器機能は基本的に正常であり、プログラムの要件を満たしています。

a)血液検査：（スクリーニング前14日以内に輸血なし、7日以内に顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]または骨髄抑制を修正する他の方法を使用しない）、血液指標は以下を満たす必要があります：i.ヘモグロビン≧90 g/L; ii.好中球数 ≥ 1.5 × 109 / L; iii. 血小板数 ≥ 75 × 109 / L ; b)b. 生化学的検査: (14 日間アルブミン輸血なし) 指標は以下を満たす必要があります。 i.アルブミン ≥ 29 g/L; ii. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が正常値の上限 (ULN) の 2.5 倍以下。 iii.総ビリルビン (TBIL) ≤ ULN の 1.5 倍。 iv. クレアチニン Cr ≤ ULN の 1.5 倍、または Cr クリアランス > 50 mL/min; v. 尿タンパク < 2 +。 尿タンパク質 ≥ 2+ の場合は、24 時間 (h) 尿タンパク質定量検査を受ける必要があり、24 時間尿タンパク質定量 < 1.0 g は含めることが許可されます。 c)凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）および国際正規化比（INR）≤ 1.5 × ULN（低分子量ヘパリンまたはワルファリンなどの抗凝固療法を定期的に使用し、INRが予想される要件を満たしている場合は、含めることが許可されます） ; d) 甲状腺刺激ホルモン (TSH) ≤ ULN;そうでない場合は、T3 および T4 レベルを検査する必要があり、正常な T3 および T4 レベルのみを含めることが許可されます。

e）心エコー検査：左心室駆出率（LVEF）≧60％。 6.非外科的不妊手術、または治験治療期間中および治験治療期間終了後6ヶ月間、医学的に承認された避妊薬（子宮内避妊具、避妊薬、コンドームなど）の使用が必要な出産適齢期の女性。外科的に不妊手術を受けていない出産可能年齢の女性患者は、研究登録前の7日以内に血清または尿のHCG検査が陰性でなければなりません。また、非授乳期間でなければなりません。出産適齢期の女性をパートナーとする男性患者の場合、試験期間中およびフルゾパリブまたはダルピシクリブの最後の投与後6か月以内に効果的な避妊法を使用する必要があります。

研究の手順と方法を理解し、実験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名します。 そして、治験の内容、プロセス、起こり得る副作用について十分に理解してください。

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除外基準: 1. この試験中に他の抗腫瘍療法を受ける予定がある。 2.この研究における薬物の最初の投与から4週間以内に、患者は肉腫の放射線療法を受けているか、または他の臨床試験でフルゾパリブ、ダルピシクリブなどの化合物名、薬物投与または細胞療法を受けている; 3.画像診断により脳内に腫瘍病変の存在が判明した。 4.5年以内または同時に、肉腫以外の活動性悪性腫瘍がある。 皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内前立腺癌、上皮内子宮頸癌、上皮内乳癌などの治癒した局所腫瘍がこのグループに含まれる可能性がある。

5.穿刺またはドレナージを必要とする腹水の臨床症状がある患者、または過去3か月以内に腹水ドレナージを受けた患者。ただし、画像検査で臨床症状がなく少量の腹水のみを示す患者を除く。制御されていない、または中程度以上の胸水および心嚢液貯留。穿刺や最近の外科手術では説明できない腹部ガス蓄積の証拠がある。 6. てんかんの既往歴、または治験薬の初回投与前12か月以内の発作歴（一過性脳虚血発作の既往を含む）を有する。 、脳卒中（画像のみで虚血病巣が見つかったが、対応する病歴がない場合を除く）、入院を必要とする意識障害を伴う脳外傷）。 7.PARPまたはCDK4/6阻害剤による以前の治療（フルゾパリブおよびダルピシクリブを含むがこれらに限定されない）。 8.重度の薬物アレルギーまたは薬物アレルギー反応歴を含むアレルギー体質。フルゾパリブ、ダルピシクリブ、またはそれらの賦形剤に対する既知のアレルギーまたは不耐症。 9.重度の肺炎、菌血症、入院を必要とする感染合併症などの重度の感染症（CTC AE≧グレード2）が治験薬の最初の使用前4週間以内に発生した。ベースラインの胸部画像により、治験薬の初回使用前 2 週間以内の活動性肺炎症、感染症の徴候および症状、または薬剤の経口または静脈内使用の必要性が示唆されます。 ・抗生物質療法（予防的抗生物質の使用を除く）。 10. P-gp に影響を与える可能性のある薬剤は試験中に中止すべきではありません; 11. 初回投与の 14 日前に肝薬物代謝酵素 CYP3A4 を阻害または誘導する強力または中程度の作用性薬剤を使用したことがある; 12.嚥下、慢性下痢、腸閉塞、または薬物の投与と吸収に影響を与えるその他の要因。 13.初回投与前5年以内の骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）、またはその他の悪性腫瘍（完全奏効を示す上皮内癌および進行が遅いと研究者が判断した悪性腫瘍を除く）の病歴。研究の;他のウイルス感染症（抗HCV、抗HIV陽性、HBsAg陽性）または梅毒感染症との併用； 14．免疫不全の病歴（HIV検査陽性、その他の後天性または先天性免疫不全疾患を含む）または臓器移植の病歴; 15． 16.向精神薬乱用、アルコール依存症および薬物使用の既知の病歴;付随疾患（コントロール不良の高血圧、重度の糖尿病、甲状腺疾患、精神病など）、または治験責任医師の判断で患者の安全を著しく危険にさらす、または治験を完了する患者の能力に影響を与えるその他の状態。

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