続発性血小板減少症を伴う抗リン脂質症候群の治療における抗CD38抗体の前向きワンアーム公開臨床研究

抗リン脂質症候群（APS）は、ループス抗凝固薬（LA）、抗β2糖タンパク質I（抗β2GPI）などの持続性抗リン脂質抗体（APLA）を伴う、再発性血栓症および/または産科疾患を特徴とする全身性自己免疫疾患です。 ）および/または抗カルジオリピン（aCL）抗体。 APS は最も一般的な後天性血小板増加症の 1 つであり、ほとんどの遺伝性血小板増加症とは異なり、静脈血栓症と動脈血栓症の両方に関連しています。 下肢の深部静脈と脳動脈循環は、それぞれ最もよく影響を受ける静脈部位と動脈部位です。 抗リン脂質症候群において血栓イベントを引き起こすには「2回のヒット」が必要であると考えられています。 この仮説は、抗リン脂質抗体が全身性の凝固促進状態を作り出すことで最初のヒットを与え、それが血栓症を引き起こす2番目のヒット（多くの場合不可解で、潜在的に潜在的な血管損傷、うっ滞、または炎症の結果である）と共謀すると主張する。 β2GPI のドメイン I を標的とする IgG 抗体が抗リン脂質症候群の血栓形成促進状態に寄与するという証拠は説得力があります。 一方、aβ2GPIの他のアイソタイプ、リン脂質とリン脂質結合タンパク質の異型複合体を標的とする抗体、リン脂質を直接標的とする抗体の役割もデータによって裏付けられている。 ほとんどの機構研究が抗リン脂質症候群の患者から単離されたポリクローナル IgG 画分または抗 β2GPI IgG のいずれかに焦点を当てていることを考えると、残念ながら、多様な種の抗リン脂質抗体がどのように共謀して抗リン脂質症候群のさまざまな症状を引き起こすのかについて微妙なモデルを構築することはできませんでした。

APS の札幌分類基準は 1999 年に初めて提案され、2006 年にシドニーで開催された第 11 回抗リン脂質抗体国際会議で更新されました。APS の診断を満たすためには、患者は臨床基準と検査基準の両方を備えている必要があります。 臨床基準には、客観的に確認された静脈血栓、動脈血栓、小血管血栓症、または妊娠10週目以降の1人以上の形態的に正常な胎児の原因不明の死亡、34週目以前の1人以上の形態的に正常な新生児の早産を含む産科疾患が含まれる。妊娠週数、および/または妊娠10週目までに3回以上連続した原因不明の自然流産。 これらの臨床症状は一般集団に蔓延しており、多因子性の病因がある可能性があるため、臨床検査が APS の診断の中心となります。 最新のシドニー分類スキームでは、特定の検査基準も必要です。つまり、国際血栓止血学会 (ISTH) が発行するガイドラインに従って検出された狼瘡抗凝固物質、抗カルジオリピン (aCL) 抗体 (IgG または IgM) が 40 IgG または IgM 抗リン脂質単位を超える、または酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) で測定した、99 パーセンタイルを超えるレベルの抗β2GPI 抗体 (IgG または IgM)。 一過性リン脂質抗体に基づいて診断を行うリスクを最小限に抑えるために、少なくとも 12 週間の間隔をあけて 2 回に分けて検査を行うことが推奨されています。 2006 年のサッポロ基準改訂での主な変更点は、抗 β2GPI 抗体がが初めて含まれ、複数の検査での陽性が高い血栓リスクと関連していることを示唆する蓄積された情報に基づいて、患者を 1 つだけ APLA 陽性の患者と 2 つまたは 3 つ陽性の APLA を持つ患者に分類することが推奨されました。

APS では血小板減少症が 20% ～ 50% の頻度で発生しますが、これに関連する推定出血リスクは、aPL に関連する血栓リスクよりもはるかに低いです。 APS と確定診断された一部の患者では、二次免疫性血小板減少症 (ITP) により重度の血小板減少症を引き起こし、それに伴う大出血を引き起こす可能性があります。 同時に、原発性 ITP と診断された患者における抗リン脂質抗体 (aPL) の存在がいくつかの研究で報告されていますが、いくつかの特有の特徴が特にさまざまな抗原標的に関連しています。 たとえそれが APS 定義基準に入らないとしても、血小板減少症は「高リスク」APS の警告兆候とみなされ、徹底的に評価されるべきです。 逆説的血栓症のリスクを層別化するために、ITP 患者における aPL の存在も評価する必要があります。 詳細には、続発性血小板減少症における高い出血リスクに加えて、APSまたは抗体のみと同時診断されている患者は、動脈血栓症および静脈血栓症のリスクもあります。 抗リン脂質抗体陽性患者における血小板減少症の病因は完全には理解されていません。 しかし、現在利用可能なデータに基づいて、続発性免疫性血小板減少症、血小板産生の減少、血小板貯留の増加、血小板消費の増加を含む4つの異なる病因仮説が提案されました。 APS 関連血小板減少症の治療ガイドラインは、ITP の治療戦略から教訓を得ることができます。 成人APS関連血小板減少症の従来の治療には、第一選択のグルココルチコイド療法と免疫グロブリン療法が含まれます。 B細胞標的薬はAPSの治療に効果的です。 研究では、リツキシマブがAPS治療の後期段階における臨床症状（血小板減少症を含む）および血清学的指標を改善できることがわかっています。 脾臓摘出術は、重度の出血症状を示し、グルココルチコイドや免疫抑制剤に耐性がある難治性の患者にのみ行われます。 血漿交換は、重度の血小板減少症が発生した CAPS 患者に使用できます。 トロンボポエチン受容体アゴニストは、APS 患者の血栓症のリスクを高める可能性があるため、注意して使用する必要があります。 血栓症が血小板減少症に伴う出血事象と共存する場合、血小板数が安全なレベル（> 50×109/L）に達している場合は、グルココルチコイドと抗凝固療法を併用することが推奨されます。 重度の血小板減少症と重度の出血を伴う APS 患者の治療は困難です。 以前の文献では、ホルモンやリツキシマブ、免疫抑制剤などによる治療後に一部の患者で血小板が大幅に増加する可能性があるが、再発しやすく、維持するのが難しいことが報告されています。 aPLの減少は明らかではなく、完全に除去することは困難です。 血液内科の治療の難しいところです。

形質細胞を標的とする抗CD38抗体は、多数の臨床研究で多発性骨髄腫に使用されており、良好な治療効果が示されています。 さらに、膜性腎症や全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患の治療におけるフィズマツムマブなどの抗CD38抗体類似体の臨床試験も同時に実施されている。 APSの治療における抗CD38抗体の症例報告が海外で報告されており、抗リン脂質抗体の力価を大幅に低下させることがわかっています。 ITP患者を抗リン脂質抗体で治療する過程で、抗CD38抗体は血小板数を急速に増加させるだけでなく、抗リン脂質抗体の力価を大幅に低下させ、APSに重大な治療効果をもたらす可能性があることを発見しました。続発性血小板減少症を伴うAPSを解消するためのダラツムマブの投与は有効である可能性があり、新たな治療戦略となる。

したがって、研究者らは二次性血小板減少症を伴う抗リン脂質症候群の治療における抗CD38抗体の安全性と有効性を評価するためにこの臨床試験を計画した。