En prospektiv, en-arm og åben klinisk undersøgelse af anti-CD38 antistof i behandling af antiphospholipid syndrom med sekundær trombocytopeni

Anti-phospholipid-syndromet (APS) er en systemisk autoimmun lidelse karakteriseret ved tilbagevendende trombose og/eller obstetrisk sygelighed sammen med vedvarende anti-phospholipid antistoffer (APLA), herunder lupus antikoagulant (LA), anti-β2-glycoprotein I (anti-β2GPI) ) og/eller anti-cardiolipin (aCL) antistoffer. APS er en af ​​de mest almindelige erhvervede trombofilier, og i modsætning til de fleste genetiske trombofilier er den forbundet med både venøs og arteriel trombose. De dybe vener i underekstremiteterne og den cerebrale arterielle cirkulation er de mest almindeligt påvirkede henholdsvis venøse og arterielle steder. Det er blevet påstået, at "to hits" er nødvendige for at udløse en trombotisk hændelse i antiphospholipid syndrom. Denne hypotese hævder, at antiphospholipid-antistoffer giver det første hit ved at skabe en generaliseret prokoagulerende tilstand, som konspirerer med et andet hit (ofte kryptisk og potentielt resultatet af subklinisk vaskulær skade, stase eller inflammation), der udløser trombose. Beviset for, at IgG-antistoffer rettet mod domæne I af β2GPI bidrager til den protrombotiske tilstand af antiphospholipidsyndrom er overbevisende. I mellemtiden understøtter data også roller for andre isotyper af aβ2GPI, antistoffer, der målretter mod heterotypiske komplekser af fosfolipider og fosfolipidbindende proteiner, og antistoffer, der målretter mod fosfolipider direkte. I betragtning af at de fleste mekanistiske undersøgelser har fokuseret på enten polyklonale IgG-fraktioner isoleret fra patienter med antiphospholipidsyndrom eller IgG anti-β2GPI, kunne vi desværre ikke bygge en nuanceret model for, hvordan forskellige arter af antiphospholipidantistoffer konspirerer for at forårsage forskellige manifestationer af antiphospholipidsyndrom.

Sapporo klassificeringskriterierne for APS blev først foreslået i 1999 og opdateret på den ellevte internationale kongres om antiphospholipidantistoffer i Sydney i 2006. Patienten skal have både kliniske og laboratoriekriterier for at opfylde en diagnose af APS. Kliniske kriterier omfatter enten objektivt bekræftet venøs, arteriel eller småkar trombose eller obstetrisk morbiditet, herunder uforklarlig død af et eller flere morfologisk normale fostre ved eller efter den 10. svangerskabsuge, for tidlig fødsel af en eller flere morfologisk normale nyfødte før den 34. graviditetsuge, og/eller tre eller flere uforklarlige, på hinanden følgende spontane aborter før den 10. svangerskabsuge. Da disse kliniske manifestationer er fremherskende i den generelle befolkning og kan have en multifaktoriel ætiologi, er laboratorieundersøgelser centrale for diagnosen APS. Det opdaterede Sydney klassifikationsskema kræver også specifikke laboratoriekriterier: et lupus antikoagulant påvist i henhold til retningslinjer udgivet af International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), anticardiolipin (aCL) antistoffer (IgG eller IgM), der overstiger 40 IgG eller IgM antiphospholipidenheder, eller anti-β2GPI-antistoffer (IgG eller IgM) ved niveauer, der overstiger 99. percentilen, målt ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA). For at minimere risikoen for at stille en diagnose baseret på forbigående ntiphospholipid-antistoffer er anbefalingerne at udføre assays ved to separate lejligheder med mindst tolv ugers mellemrum. inkluderet for første gang, og der blev givet en anbefaling om at klassificere patienter i dem med kun én positiv APLA og dem med to eller tre positive APLA, baseret på akkumulerende information, der tyder på, at positivitet i mere end et enkelt assay var forbundet med højere trombotisk risiko.

Trombocytopeni forekommer i APS med en frekvens fra 20% til 50%, og den estimerede blødningsrisiko forbundet med det er meget lavere end den trombotiske risiko forbundet med aPL. Hos nogle patienter med en bekræftet APS-diagnose kan sekundær immuntrombocytopeni (ITP) føre til svær trombocytopeni med deraf følgende større blødninger. Samtidig er tilstedeværelsen af ​​antiphospholipid-antistoffer (aPL) hos patienter med diagnosen primær ITP blevet rapporteret i adskillige undersøgelser, dog med nogle specifikke karakteristika især relateret til de mange forskellige antigene mål. Selvom det ikke indgår i de definerende APS-kriterier, skal trombocytopeni betragtes som et advarselstegn på en "højrisiko" APS og derfor grundigt evalueres. Tilstedeværelsen af ​​aPL hos patienter med ITP bør også vurderes for at stratificere risikoen for paradoksal trombose. I detaljer, udover den høje blødningsrisiko ved sekundær trombocytopeni, er patienter med en co-diagnose af APS eller kun antistoffer også i risiko for arteriel og venøs trombose. Patogenesen af ​​trombocytopeni hos antiphospholipid-antistof-positive patienter er ikke fuldt ud forstået. Baseret på aktuelt tilgængelige data blev der imidlertid foreslået fire forskellige patogenesehypoteser, herunder sekundær immun trombocytopeni, nedsat trombocytproduktion, øget trombocytsammenlægning og øget blodpladeforbrug. Retningslinjerne for behandling af APS-associeret trombocytopeni kan drages ved lære af ITP's behandlingsstrategier. Konventionel behandling af APS-associeret trombocytopeni hos voksne indbefatter førstelinjebehandling med glukokortikoid og immunglobulin. B-celle-målrettede lægemidler er effektive i behandlingen af ​​APS. Undersøgelser har fundet, at rituximab kan forbedre de kliniske manifestationer (herunder trombocytopeni) og serologiske indikatorer i det sene stadium af APS-behandling. Splenektomi er forbeholdt refraktære patienter, som har alvorlige blødningssymptomer og er resistente over for glukokortikoider og immunsuppressiva. Plasmaferese kan anvendes til patienter med CAPS, når der opstår alvorlig trombocytopeni. Trombopoietin-receptoragonister kan øge risikoen for trombose hos APS-patienter og bør anvendes med forsigtighed. Når trombose eksisterer sideløbende med blødningshændelser forbundet med trombocytopeni, hvis trombocyttallet når sikre niveauer (> 50×109/L), anbefales glukokortikoid kombineret med antikoagulantbehandling. Det er vanskeligt at behandle APS-patienter med svær trombocytopeni og svær blødning. Det er rapporteret i tidligere litteratur, at blodplader kan øges betydeligt hos nogle patienter efter behandling med hormoner eller rituximab, immunsuppressiva osv., men det er let at få tilbagefald og svært at vedligeholde. Faldet af aPL er ikke indlysende, og det er svært at fjerne fuldstændigt. Det er et vanskeligt punkt i behandlingen af ​​hæmatologi.

Anti-CD38-antistof, som retter sig mod plasmaceller, er blevet brugt ved myelomatose i en række kliniske undersøgelser og har vist gode terapeutiske effekter. Derudover udføres de kliniske forsøg med anti-CD38-antistofanaloger såsom fizumatumumab til behandling af autoimmune sygdomme, herunder membranøs nefropati og systemisk lupus erythematosus (SLE) samtidig. En case-rapport om anti-CD38-antistof i behandlingen af ​​APS er rapporteret i udlandet, og det har vist sig, at det kan reducere titeren af ​​antiphospholipid-antistoffer betydeligt. I processen med at behandle ITP-patienter med antiphospholipid-antistoffer fandt vi ud af, at anti-CD38-antistof ikke kun hurtigt kunne øge antallet af blodplader, men også signifikant reducere titeren af ​​antiphospholipid-antistoffer, som kan have en signifikant terapeutisk effekt på APS. Derfor er brugen af daratumumab til at fjerne APS med sekundær trombocytopeni kan være effektiv og repræsenterer en ny terapeutisk strategi.

Derfor designede efterforskerne dette kliniske forsøg til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​anti-CD38-antistof i behandlingen af ​​antiphospholipidsyndrom med sekundær trombocytopeni.