Eine prospektive, einarmige und offene klinische Studie zu Anti-CD38-Antikörpern bei der Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms mit sekundärer Thrombozytopenie

Das Anti-Phospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch wiederkehrende Thrombosen und/oder geburtshilfliche Morbidität sowie persistierende Anti-Phospholipid-Antikörper (APLA), einschließlich Lupus-Antikoagulans (LA), Anti-β2-Glykoprotein I (Anti-β2GPI), gekennzeichnet ist ) und/oder Anti-Cardiolipin (aCL)-Antikörper. APS ist eine der häufigsten erworbenen Thrombophilien und geht im Gegensatz zu den meisten genetisch bedingten Thrombophilien sowohl mit venösen als auch mit arteriellen Thrombosen einher. Die tiefen Venen der unteren Extremitäten und der zerebrale arterielle Kreislauf sind die am häufigsten betroffenen venösen bzw. arteriellen Stellen. Es wurde postuliert, dass „zwei Treffer“ notwendig sind, um ein thrombotisches Ereignis beim Antiphospholipid-Syndrom auszulösen. Diese Hypothese geht davon aus, dass Antiphospholipid-Antikörper den ersten Treffer liefern, indem sie einen generalisierten prokoagulierenden Zustand erzeugen, der mit einem zweiten Treffer (häufig kryptisch und möglicherweise das Ergebnis einer subklinischen Gefäßschädigung, Stase oder Entzündung) einhergeht, der eine Thrombose auslöst. Der Beweis, dass IgG-Antikörper, die auf die Domäne I von β2GPI abzielen, zum prothrombotischen Zustand des Antiphospholipid-Syndroms beitragen, ist überzeugend. Mittlerweile unterstützen die Daten auch die Rolle anderer Isotypen von aβ2GPI, von Antikörpern, die auf heterotypische Komplexe von Phospholipiden und Phospholipid-bindenden Proteinen abzielen, sowie von Antikörpern, die direkt auf Phospholipide abzielen. Da sich die meisten mechanistischen Studien entweder auf polyklonale IgG-Fraktionen konzentrierten, die von Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom isoliert wurden, oder auf IgG-Anti-β2GPI, konnten wir leider kein differenziertes Modell dafür erstellen, wie verschiedene Arten von Antiphospholipid-Antikörpern zusammenwirken, um verschiedene Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms zu verursachen.

Die Sapporo-Klassifizierungskriterien für APS wurden erstmals 1999 vorgeschlagen und 2006 auf dem Elften Internationalen Kongress für Antiphospholipid-Antikörper in Sydney aktualisiert. Der Patient muss sowohl klinische als auch Laborkriterien erfüllen, um eine APS-Diagnose zu erhalten. Zu den klinischen Kriterien gehören entweder objektiv bestätigte venöse, arterielle oder kleine Gefäßthrombosen oder geburtshilfliche Morbidität, einschließlich des ungeklärten Todes eines oder mehrerer morphologisch normaler Föten in der 10. Schwangerschaftswoche oder darüber hinaus, der Frühgeburt eines oder mehrerer morphologisch normaler Neugeborener vor der 34. Schwangerschaftswoche Schwangerschaftswoche und/oder drei oder mehr ungeklärte, aufeinanderfolgende Spontanaborte vor der 10. Schwangerschaftswoche. Da diese klinischen Manifestationen in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet sind und eine multifaktorielle Ätiologie haben können, sind Laboruntersuchungen von zentraler Bedeutung für die Diagnose von APS. Das aktualisierte Sydney-Klassifizierungsschema erfordert außerdem spezifische Laborkriterien: ein Lupus-Antikoagulans, das gemäß den von der International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) veröffentlichten Richtlinien nachgewiesen wurde, Anticardiolipin (aCL)-Antikörper (IgG oder IgM) mit mehr als 40 IgG- oder IgM-Antiphospholipid-Einheiten oder Anti-β2GPI-Antikörper (IgG oder IgM) in Konzentrationen über dem 99. Perzentil, gemessen durch einen Enzymimmunoassay (ELISA). Um das Risiko einer Diagnose auf der Grundlage vorübergehender Antiphospholipid-Antikörper zu minimieren, wird empfohlen, Tests zu zwei getrennten Zeitpunkten im Abstand von mindestens zwölf Wochen durchzuführen. Die wichtigsten Änderungen bei der Überarbeitung der Sapporo-Kriterien im Jahr 2006 bestanden darin, dass Anti-β2GPI-Antikörper vorhanden waren zum ersten Mal einbezogen und es wurde empfohlen, Patienten in solche mit nur einem positiven APLA und solche mit zwei oder drei positiven APLA zu klassifizieren, basierend auf gesammelten Informationen, die darauf hindeuten, dass ein positives Ergebnis in mehr als einem einzigen Test mit einem höheren Thromboserisiko verbunden ist.

Thrombozytopenie tritt bei APS mit einer Häufigkeit von 20 % bis 50 % auf, und das damit verbundene geschätzte Blutungsrisiko ist viel geringer als das mit aPL verbundene Thromboserisiko. Bei einigen Patienten mit bestätigter APS-Diagnose kann eine sekundäre Immunthrombozytopenie (ITP) zu einer schweren Thrombozytopenie mit daraus resultierenden schweren Blutungen führen. Gleichzeitig wurde in mehreren Studien über das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) bei Patienten mit der Diagnose einer primären ITP berichtet, allerdings mit einigen spezifischen Merkmalen, die insbesondere mit der Vielfalt der antigenen Ziele zusammenhängen. Auch wenn sie nicht zu den APS-Definitionskriterien zählt, sollte eine Thrombozytopenie als Warnzeichen für ein APS mit „hohem Risiko“ angesehen und daher gründlich untersucht werden. Das Vorliegen von aPL bei Patienten mit ITP sollte ebenfalls beurteilt werden, um das Risiko einer paradoxen Thrombose zu stratifizieren. Im Einzelnen besteht neben dem hohen Blutungsrisiko bei sekundärer Thrombozytopenie bei Patienten mit einer Kodiagnose von APS oder nur Antikörpern auch das Risiko einer arteriellen und venösen Thrombose. Die Pathogenese der Thrombozytopenie bei Antiphospholipid-Antikörper-positiven Patienten ist nicht vollständig geklärt. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten wurden jedoch vier verschiedene Pathogenesehypothesen vorgeschlagen, darunter sekundäre Immunthrombozytopenie, verringerte Blutplättchenproduktion, erhöhte Blutplättchenpoolung und erhöhter Blutplättchenverbrauch. Aus den Behandlungsstrategien der ITP können Lehren aus den Behandlungsrichtlinien für APS-assoziierte Thrombozytopenie gezogen werden. Die konventionelle Behandlung der APS-assoziierten Thrombozytopenie bei Erwachsenen umfasst die Erstlinientherapie mit Glukokortikoiden und Immunglobulinen. Auf B-Zellen ausgerichtete Medikamente sind bei der Behandlung von APS wirksam. Studien haben ergeben, dass Rituximab die klinischen Manifestationen (einschließlich Thrombozytopenie) und serologischen Indikatoren im Spätstadium der APS-Behandlung verbessern kann. Die Splenektomie ist refraktären Patienten vorbehalten, die schwere Blutungssymptome aufweisen und resistent gegen Glukokortikoide und Immunsuppressiva sind. Bei Patienten mit CAPS kann die Plasmapherese eingesetzt werden, wenn eine schwere Thrombozytopenie auftritt. Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten können das Thromboserisiko bei APS-Patienten erhöhen und sollten mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine Thrombose gleichzeitig mit Blutungsereignissen im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie auftritt und die Thrombozytenzahl sichere Werte (> 50×109/l) erreicht, wird eine Glukokortikoidtherapie in Kombination mit einer Antikoagulanzientherapie empfohlen. Es ist schwierig, APS-Patienten mit schwerer Thrombozytopenie und starken Blutungen zu behandeln. In der früheren Literatur wurde berichtet, dass die Blutplättchen bei einigen Patienten nach der Behandlung mit Hormonen oder Rituximab, Immunsuppressiva usw. deutlich erhöht sein können, es jedoch leicht zu Rückfällen kommt und es schwierig ist, sie aufrechtzuerhalten. Der Rückgang von aPL ist nicht offensichtlich und lässt sich nur schwer vollständig beseitigen. Es ist ein schwieriger Punkt bei der Behandlung der Hämatologie.

Anti-CD38-Antikörper, die auf Plasmazellen abzielen, wurden in mehreren klinischen Studien bei multiplem Myelom eingesetzt und zeigten gute therapeutische Wirkungen. Darüber hinaus werden gleichzeitig klinische Studien mit Anti-CD38-Antikörperanaloga wie Fizumatumumab zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie membranöser Nephropathie und systemischem Lupus erythematodes (SLE) durchgeführt. Im Ausland wurde über einen Fallbericht über Anti-CD38-Antikörper bei der Behandlung von APS berichtet, bei dem festgestellt wurde, dass dadurch der Titer von Antiphospholipid-Antikörpern erheblich gesenkt werden kann. Bei der Behandlung von ITP-Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern haben wir herausgefunden, dass Anti-CD38-Antikörper nicht nur die Thrombozytenzahl schnell erhöhen, sondern auch den Titer von Antiphospholipid-Antikörpern deutlich reduzieren können, was möglicherweise einen signifikanten therapeutischen Effekt auf APS hat. Daher die Verwendung Die Verabreichung von Daratumumab zur Beseitigung von APS bei sekundärer Thrombozytopenie könnte wirksam sein und stellt eine neue Therapiestrategie dar.

Daher haben die Forscher diese klinische Studie entworfen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD38-Antikörpern bei der Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms mit sekundärer Thrombozytopenie zu bewerten.