Uno studio clinico prospettico, a un braccio e aperto sull'anticorpo anti-CD38 nel trattamento della sindrome da antifosfolipidi con trombocitopenia secondaria

La sindrome antifosfolipidica (APS) è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da trombosi ricorrente e/o morbilità ostetrica insieme a anticorpi antifosfolipidi persistenti (APLA), incluso il lupus anticoagulante (LA), anti-β2-glicoproteina I (anti-β2GPI ) e/o anticorpi anti-cardiolipina (aCL). La APS è una delle trombofilie acquisite più comuni e, a differenza della maggior parte delle trombofilie genetiche, è associata a trombosi sia venosa che arteriosa. Le vene profonde degli arti inferiori e la circolazione arteriosa cerebrale sono rispettivamente le sedi venose e arteriose più comunemente colpite. È stato ipotizzato che siano necessari "due colpi" per innescare un evento trombotico nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Questa ipotesi sostiene che gli anticorpi antifosfolipidi forniscono il primo colpo creando uno stato procoagulante generalizzato, che cospira con un secondo colpo (spesso criptico e potenzialmente il risultato di lesioni vascolari subcliniche, stasi o infiammazione) che innesca la trombosi. L'evidenza che gli anticorpi IgG che prendono di mira il dominio I di β2GPI contribuiscono allo stato protrombotico della sindrome antifosfolipidica è convincente. Nel frattempo, i dati supportano anche ruoli per altri isotipi di aβ2GPI, anticorpi che prendono di mira complessi eterotipici di fosfolipidi e proteine ​​leganti i fosfolipidi e anticorpi che prendono di mira direttamente i fosfolipidi. Dato che la maggior parte degli studi meccanicistici si è concentrata su frazioni policlonali di IgG isolate da pazienti con sindrome antifosfolipidica o IgG anti-β2GPI, sfortunatamente non siamo riusciti a costruire un modello sfumato di come diverse specie di anticorpi antifosfolipidi cospirano per causare varie manifestazioni della sindrome antifosfolipidica.

I criteri di classificazione di Sapporo per APS sono stati proposti per la prima volta nel 1999 e aggiornati all'Undicesimo Congresso Internazionale sugli Anticorpi Antifosfolipidi a Sydney nel 2006. Il paziente deve avere criteri sia clinici che di laboratorio per soddisfare una diagnosi di APS. I criteri clinici includono trombosi venosa, arteriosa o dei piccoli vasi oggettivamente confermata o morbilità ostetrica inclusa la morte inspiegabile di uno o più feti morfologicamente normali alla o oltre la 10a settimana di gestazione, la nascita prematura di uno o più neonati morfologicamente normali prima della 34a settimana di gestazione e/o tre o più aborti spontanei consecutivi inspiegabili prima della 10a settimana di gestazione. Poiché queste manifestazioni cliniche sono prevalenti nella popolazione generale e possono avere un'eziologia multifattoriale, le indagini di laboratorio sono fondamentali per la diagnosi di APS. Lo schema di classificazione aggiornato di Sydney richiede anche criteri di laboratorio specifici: un lupus anticoagulante rilevato secondo le linee guida pubblicate dalla International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), anticorpi anticardiolipina (aCL) (IgG o IgM) superiori a 40 unità antifosfolipidi IgG o IgM, o anticorpi anti-β2GPI (IgG o IgM) a livelli superiori al 99° percentile, misurati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Per ridurre al minimo il rischio di formulare una diagnosi basata su anticorpi antifosfolipidi transitori, si raccomanda di eseguire i test in due occasioni separate, a distanza di almeno dodici settimane. incluso per la prima volta ed è stata formulata una raccomandazione per classificare i pazienti in quelli con un solo APLA positivo e quelli con due o tre APLA positivi, sulla base dell'accumulo di informazioni che suggeriscono che la positività in più di un singolo test era associata a un rischio trombotico più elevato.

La trombocitopenia si verifica nell'APS con una frequenza che varia dal 20% al 50% e il rischio di sanguinamento stimato ad essa associato è molto inferiore al rischio trombotico associato all'aPL. In alcuni pazienti con diagnosi confermata di APS, la trombocitopenia immunitaria secondaria (ITP) può portare a grave trombocitopenia con conseguente sanguinamento maggiore. Allo stesso tempo, la presenza di anticorpi antifosfolipidi (aPL) in pazienti con diagnosi di PTI primaria è stata segnalata in diversi studi, sebbene con alcune caratteristiche specifiche soprattutto legate alla varietà dei bersagli antigenici. Anche se non rientra nei criteri che definiscono l'APS, la trombocitopenia dovrebbe essere considerata un segnale di avvertimento di un APS "ad alto rischio" e quindi valutata a fondo. La presenza di aPL nei pazienti con ITP dovrebbe essere valutata anche per stratificare il rischio di trombosi paradossa. In dettaglio, oltre all'elevato rischio emorragico di trombocitopenia secondaria, i pazienti con co-diagnosi di APS o solo anticorpi sono a rischio di trombosi arteriosa e venosa. La patogenesi della trombocitopenia nei pazienti positivi agli anticorpi antifosfolipidi non è completamente compresa. Tuttavia, sulla base dei dati attualmente disponibili, sono state proposte quattro diverse ipotesi di patogenesi, tra cui trombocitopenia immunitaria secondaria, diminuzione della produzione piastrinica, aumento del pool piastrinico e aumento del consumo piastrinico. Le linee guida per il trattamento della trombocitopenia associata all'APS possono trarre insegnamenti dalle strategie di trattamento dell'ITP. Il trattamento convenzionale della trombocitopenia associata a APS nell'adulto comprende la terapia di prima linea con glucocorticoidi e immunoglobuline. I farmaci mirati alle cellule B sono efficaci nel trattamento dell'APS. Gli studi hanno scoperto che il rituximab può migliorare le manifestazioni cliniche (inclusa la trombocitopenia) e gli indicatori sierologici nella fase avanzata del trattamento dell'APS. La splenectomia è riservata ai pazienti refrattari che presentano gravi sintomi di sanguinamento e sono resistenti ai glucocorticoidi e agli immunosoppressori. La plasmaferesi può essere utilizzata nei pazienti con CAPS quando si verifica una grave trombocitopenia. Gli agonisti del recettore della trombopoietina possono aumentare il rischio di trombosi nei pazienti con APS e devono essere usati con cautela. Quando la trombosi coesiste con eventi emorragici associati a trombocitopenia, se la conta piastrinica raggiunge livelli di sicurezza (> 50×109/L), si raccomanda l'associazione di glucocorticoidi con terapia anticoagulante. È difficile trattare i pazienti affetti da APS con grave trombocitopenia e grave sanguinamento. È stato riportato in letteratura precedente che le piastrine possono essere significativamente aumentate in alcuni pazienti dopo il trattamento con ormoni o rituximab, immunosoppressori, ecc., ma è facile che ricada e difficile da mantenere. La diminuzione di aPL non è evidente ed è difficile da rimuovere completamente. È un punto difficile nel trattamento dell'ematologia.

L'anticorpo anti-CD38, che prende di mira le plasmacellule, è stato utilizzato nel mieloma multiplo in numerosi studi clinici e ha mostrato buoni effetti terapeutici. Inoltre, gli studi clinici sugli analoghi dell'anticorpo anti-CD38 come il fizumatumumab nel trattamento di malattie autoimmuni tra cui la nefropatia membranosa e il lupus eritematoso sistemico (LES) sono in corso contemporaneamente. Un caso clinico di anticorpi anti-CD38 nel trattamento dell'APS è stato segnalato all'estero ed è stato riscontrato che può ridurre significativamente il titolo di anticorpi antifosfolipidi. Nel processo di trattamento dei pazienti con ITP con anticorpi antifosfolipidi, abbiamo scoperto che l'anticorpo anti-CD38 potrebbe non solo aumentare rapidamente la conta piastrinica, ma anche ridurre significativamente il titolo degli anticorpi antifosfolipidi, che possono avere un effetto terapeutico significativo sull'APS. Pertanto, l'uso di daratumumab per eliminare la APS con trombocitopenia secondaria può essere efficace e rappresenta una nuova strategia terapeutica.

Pertanto, i ricercatori hanno progettato questo studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'anticorpo anti-CD38 nel trattamento della sindrome antifosfolipidica con trombocitopenia secondaria.