Een prospectieve, eenarmige en open klinische studie van anti-CD38-antilichaam bij de behandeling van antifosfolipidensyndroom met secundaire trombocytopenie

Het anti-fosfolipidensyndroom (APS) is een systemische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door recidiverende trombose en/of obstetrische morbiditeit samen met aanhoudende anti-fosfolipiden-antilichamen (APLA), waaronder lupus-anticoagulans (LA), anti-β2-glycoproteïne I (anti-β2GPI ) en/of anti-cardiolipine (aCL) antilichamen. APS is een van de meest voorkomende verworven trombofilieën en wordt, in tegenstelling tot de meeste genetische trombofilieën, geassocieerd met zowel veneuze als arteriële trombose. De diepe aders van de onderste ledematen en de cerebrale arteriële circulatie zijn respectievelijk de meest aangetaste veneuze en arteriële plaatsen. Er is geponeerd dat "twee treffers" nodig zijn om een ​​trombotische gebeurtenis bij het antifosfolipidensyndroom te veroorzaken. Deze hypothese stelt dat antifosfolipide-antilichamen de eerste treffer geven door een gegeneraliseerde procoagulante toestand te creëren, die samenzweert met een tweede treffer (vaak cryptisch en mogelijk het resultaat van subklinisch vasculair letsel, stasis of ontsteking) die trombose veroorzaakt. Het bewijs dat IgG-antilichamen gericht op domein I van β2GPI bijdragen aan de protrombotische toestand van het antifosfolipidensyndroom is overtuigend. Ondertussen ondersteunen gegevens ook rollen voor andere isotypen van aβ2GPI, antilichamen die zich richten op heterotypische complexen van fosfolipiden en fosfolipidenbindende eiwitten, en antilichamen die zich rechtstreeks op fosfolipiden richten. Aangezien de meeste mechanistische onderzoeken zich hebben gericht op ofwel polyklonale IgG-fracties geïsoleerd van patiënten met antifosfolipidensyndroom of IgG anti-β2GPI, konden we helaas geen genuanceerd model bouwen van hoe verschillende soorten antifosfolipidenantilichamen samenzweren om verschillende manifestaties van antifosfolipidensyndroom te veroorzaken.

De Sapporo-classificatiecriteria voor APS werden voor het eerst voorgesteld in 1999 en bijgewerkt op het elfde internationale congres over antifosfolipide-antilichamen in Sydney in 2006. Patiënt moet zowel klinische als laboratoriumcriteria hebben om te voldoen aan de diagnose APS. Klinische criteria zijn onder meer objectief bevestigde veneuze, arteriële of kleine bloedvattrombose, of verloskundige morbiditeit, waaronder de onverklaarbare dood van een of meer morfologisch normale foetussen op of na de 10e week van de zwangerschap, de vroeggeboorte van een of meer morfologisch normale pasgeborenen vóór de 34e week. week van de zwangerschap, en/of drie of meer onverklaarbare, opeenvolgende spontane abortussen vóór de 10e week van de zwangerschap. Aangezien deze klinische manifestaties veel voorkomen in de algemene bevolking en een multifactoriële etiologie kunnen hebben, staan ​​laboratoriumonderzoeken centraal bij de diagnose van APS. Het bijgewerkte classificatieschema van Sydney vereist ook specifieke laboratoriumcriteria: een lupus-anticoagulans gedetecteerd volgens richtlijnen gepubliceerd door de International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), anticardiolipine (aCL) -antilichamen (IgG of IgM) van meer dan 40 IgG- of IgM-antifosfolipide-eenheden, of anti-β2GPI-antilichamen (IgG of IgM) op niveaus die het 99e percentiel overschrijden, gemeten met enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA). Om het risico van het stellen van een diagnose op basis van voorbijgaande ntifosfolipide-antilichamen te minimaliseren, wordt aanbevolen de assays twee keer uit te voeren, met een tussenpoos van ten minste twaalf weken. voor het eerst opgenomen en er werd een aanbeveling gedaan om patiënten te classificeren in patiënten met slechts één positieve APLA en patiënten met twee of drie positieve APLA's, op basis van toenemende informatie die suggereert dat positiviteit in meer dan een enkele assay geassocieerd was met een hoger trombotisch risico.

Trombocytopenie komt voor bij APS met een frequentie variërend van 20% tot 50%, en het geschatte bloedingsrisico dat ermee gepaard gaat, is veel lager dan het trombotische risico dat gepaard gaat met aPL. Bij sommige patiënten met een bevestigde APS-diagnose kan secundaire immuuntrombocytopenie (ITP) leiden tot ernstige trombocytopenie met als gevolg ernstige bloedingen. Tegelijkertijd is de aanwezigheid van antifosfolipide-antilichamen (aPL) bij patiënten met een diagnose van primaire ITP in verschillende onderzoeken gemeld, hoewel met enkele specifieke kenmerken die vooral verband houden met de verscheidenheid aan antigene doelen. Hoewel het niet in de APS-definiërende criteria valt, moet trombocytopenie worden beschouwd als een waarschuwingssignaal van een "hoog risico" APS en daarom grondig worden geëvalueerd. De aanwezigheid van aPL bij patiënten met ITP moet ook worden beoordeeld om het risico op paradoxale trombose te stratificeren. In detail, naast het hoge hemorragische risico bij secundaire trombocytopenie, lopen patiënten met een co-diagnose van APS of alleen antilichamen ook risico op arteriële en veneuze trombose. De pathogenese van trombocytopenie bij antifosfolipiden-antilichaam-positieve patiënten is niet volledig begrepen. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens werden echter vier verschillende pathogenesehypotheken voorgesteld, waaronder secundaire immuuntrombocytopenie, verminderde bloedplaatjesproductie, verhoogde bloedplaatjespooling en verhoogde bloedplaatjesconsumptie. De behandelrichtlijnen voor APS-geassocieerde trombocytopenie kunnen worden geleerd uit de behandelstrategieën van ITP. Conventionele behandeling van APS-geassocieerde trombocytopenie bij volwassenen omvat eerstelijnstherapie met glucocorticoïden en immunoglobuline. Op B-cellen gerichte medicijnen zijn effectief bij de behandeling van APS. Studies hebben aangetoond dat rituximab de klinische manifestaties (waaronder trombocytopenie) en serologische indicatoren in het late stadium van de APS-behandeling kan verbeteren. Splenectomie is gereserveerd voor refractaire patiënten die ernstige bloedingssymptomen vertonen en resistent zijn tegen glucocorticoïden en immunosuppressiva. Plasmaferese kan worden gebruikt bij patiënten met CAPS wanneer ernstige trombocytopenie optreedt. Trombopoëtinereceptoragonisten kunnen het risico op trombose bij APS-patiënten verhogen en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt. Wanneer trombose gepaard gaat met bloedingen geassocieerd met trombocytopenie, en als het aantal bloedplaatjes een veilig niveau bereikt (> 50×109/l), wordt glucocorticoïd gecombineerd met anticoagulantia aanbevolen. APS-patiënten met ernstige trombocytopenie en ernstige bloedingen zijn moeilijk te behandelen. In eerdere literatuur is gemeld dat het aantal bloedplaatjes bij sommige patiënten aanzienlijk kan toenemen na behandeling met hormonen of rituximab, immunosuppressiva enz., maar het is gemakkelijk terug te vallen en moeilijk vol te houden. De afname van aPL is niet duidelijk en is moeilijk volledig te verwijderen. Het is een moeilijk punt in de behandeling van hematologie.

Anti-CD38-antilichaam, dat zich richt op plasmacellen, is in een aantal klinische onderzoeken gebruikt bij multipel myeloom en heeft goede therapeutische effecten aangetoond. Bovendien worden tegelijkertijd de klinische proeven uitgevoerd met anti-CD38-antilichaamanalogen zoals fizumatumumab bij de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder membraneuze nefropathie en systemische lupus erythematosus (SLE). Een casusrapport van anti-CD38-antilichaam bij de behandeling van APS is in het buitenland gemeld en er is vastgesteld dat het de titer van antifosfolipide-antilichamen aanzienlijk kan verminderen. Tijdens het behandelen van ITP-patiënten met antifosfolipide-antilichamen, ontdekten we dat anti-CD38-antilichaam niet alleen het aantal bloedplaatjes snel kon verhogen, maar ook de titer van antifosfolipide-antilichamen aanzienlijk kon verlagen, wat een significant therapeutisch effect op APS kan hebben. Daarom is het gebruik van daratumumab om APS met secundaire trombocytopenie te verhelpen, kan effectief zijn en vertegenwoordigt een nieuwe therapeutische strategie.

Daarom hebben de onderzoekers deze klinische studie ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van anti-CD38-antilichaam bij de behandeling van antifosfolipidensyndroom met secundaire trombocytopenie te evalueren.