Une étude clinique prospective, à un bras et ouverte de l'anticorps anti-CD38 dans le traitement du syndrome des antiphospholipides avec thrombocytopénie secondaire

Le syndrome des anti-phospholipides (APS) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une thrombose récurrente et/ou une morbidité obstétricale associée à des anticorps anti-phospholipides persistants (APLA), dont l'anticoagulant lupique (LA), l'anti-β2-glycoprotéine I (anti-β2GPI ) et/ou des anticorps anti-cardiolipine (aCL). Le SAPL est l'une des thrombophilies acquises les plus courantes et, contrairement à la plupart des thrombophilies génétiques, il est associé à la fois à une thrombose veineuse et artérielle. Les veines profondes des membres inférieurs et la circulation artérielle cérébrale sont respectivement les sites veineux et artériel les plus fréquemment touchés. Il a été postulé que "deux coups" sont nécessaires pour déclencher un événement thrombotique dans le syndrome des antiphospholipides. Cette hypothèse soutient que les anticorps antiphospholipides fournissent le premier coup en créant un état procoagulant généralisé, qui conspire avec un second coup (souvent cryptique et potentiellement le résultat d'une lésion vasculaire subclinique, d'une stase ou d'une inflammation) qui déclenche une thrombose. La preuve que les anticorps IgG ciblant le domaine I de la β2GPI contribuent à l'état prothrombotique du syndrome des antiphospholipides est convaincante. Pendant ce temps, les données soutiennent également les rôles d'autres isotypes d'aβ2GPI, des anticorps qui ciblent des complexes hétérotypiques de phospholipides et de protéines de liaison aux phospholipides, et des anticorps qui ciblent directement les phospholipides. Étant donné que la plupart des études mécanistes se sont concentrées soit sur des fractions d'IgG polyclonales isolées de patients atteints du syndrome des antiphospholipides, soit sur des IgG anti-β2GPI, nous n'avons malheureusement pas pu construire un modèle nuancé de la façon dont diverses espèces d'anticorps antiphospholipides conspirent pour provoquer diverses manifestations du syndrome des antiphospholipides.

Les critères de classification de Sapporo pour l'APS ont été proposés pour la première fois en 1999 et mis à jour lors du onzième congrès international sur les anticorps antiphospholipides à Sydney en 2006. Le patient doit avoir à la fois des critères cliniques et de laboratoire pour répondre à un diagnostic d'APS. Les critères cliniques comprennent soit une thrombose veineuse, artérielle ou des petits vaisseaux objectivement confirmée, soit une morbidité obstétricale, y compris la mort inexpliquée d'un ou plusieurs fœtus morphologiquement normaux à ou au-delà de la 10e semaine de gestation, la naissance prématurée d'un ou plusieurs nouveau-nés morphologiquement normaux avant la 34e semaine de gestation et/ou au moins trois avortements spontanés consécutifs inexpliqués avant la 10e semaine de gestation. Étant donné que ces manifestations cliniques sont fréquentes dans la population générale et peuvent avoir une étiologie multifactorielle, les examens de laboratoire sont au cœur du diagnostic du SAPL. Le schéma de classification de Sydney mis à jour nécessite également des critères de laboratoire spécifiques : un anticoagulant lupique détecté selon les directives publiées par l'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), des anticorps anticardiolipine (aCL) (IgG ou IgM) dépassant 40 unités d'antiphospholipides IgG ou IgM, ou anticorps anti-β2GPI (IgG ou IgM) à des niveaux dépassant le 99e centile, mesurés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Pour minimiser le risque de poser un diagnostic basé sur des anticorps anti-antiphospholipides transitoires, les recommandations sont d'effectuer des tests à deux reprises, à au moins douze semaines d'intervalle. Les principaux changements apportés dans la révision de 2006 des critères de Sapporo étaient que l'anticorps inclus pour la première fois et une recommandation a été faite pour classer les patients en ceux avec un seul APLA positif et ceux avec deux ou trois APLA positifs, sur la base de l'accumulation d'informations suggérant que la positivité dans plus d'un seul test était associée à un risque thrombotique plus élevé.

La thrombocytopénie survient dans le SAPL avec une fréquence allant de 20 % à 50 %, et le risque de saignement estimé qui lui est associé est bien inférieur au risque thrombotique associé à l'aPL. Chez certains patients avec un diagnostic confirmé de SAPL, une thrombocytopénie immunitaire secondaire (PTI) peut entraîner une thrombocytopénie sévère avec une hémorragie majeure qui en résulte. Dans le même temps, la présence d'anticorps antiphospholipides (aPL) chez des patients ayant un diagnostic de PTI primaire a été rapportée dans plusieurs études, bien qu'avec certaines caractéristiques spécifiques notamment liées à la variété des cibles antigéniques. Même si elle n'entre pas dans les critères de définition de l'APS, la thrombocytopénie doit être considérée comme un signe avant-coureur d'un APS "à haut risque" et donc soigneusement évaluée. La présence d'aPL chez les patients atteints de PTI doit également être évaluée pour stratifier le risque de thrombose paradoxale. Dans le détail, outre le risque hémorragique élevé de thrombocytopénie secondaire, les patients avec un co-diagnostic de SAPL ou seulement des anticorps sont également à risque de thrombose artérielle et veineuse. La pathogenèse de la thrombocytopénie chez les patients positifs aux anticorps antiphospholipides n'est pas entièrement comprise. Cependant, sur la base des données actuellement disponibles, quatre hypothèses de pathogenèse différentes ont été proposées, notamment la thrombocytopénie immunitaire secondaire, la diminution de la production de plaquettes, l'augmentation du pool de plaquettes et l'augmentation de la consommation de plaquettes. Les directives de traitement de la thrombocytopénie associée à l'APS peuvent être tirées des leçons des stratégies de traitement du PTI. Le traitement conventionnel de la thrombocytopénie associée au SAP chez l'adulte comprend un traitement de première intention par des glucocorticoïdes et des immunoglobulines. Les médicaments ciblés sur les lymphocytes B sont efficaces dans le traitement du SAPL. Des études ont montré que le rituximab peut améliorer les manifestations cliniques (y compris la thrombocytopénie) et les indicateurs sérologiques au stade avancé du traitement de l'APS. La splénectomie est réservée aux patients réfractaires qui présentent des symptômes hémorragiques sévères et qui sont résistants aux glucocorticoïdes et aux immunosuppresseurs. La plasmaphérèse peut être utilisée chez les patients atteints de CAPS en cas de thrombocytopénie sévère. Les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine peuvent augmenter le risque de thrombose chez les patients atteints de SAPL et doivent être utilisés avec prudence. Lorsque la thrombose coexiste avec des événements hémorragiques associés à une thrombocytopénie, si la numération plaquettaire atteint des niveaux sûrs (> 50 × 109/L), un glucocorticoïde associé à un traitement anticoagulant est recommandé. Il est difficile de traiter les patients atteints de SAPL présentant une thrombocytopénie sévère et des saignements sévères. Il a été rapporté dans la littérature antérieure que les plaquettes peuvent être significativement augmentées chez certains patients après un traitement avec des hormones ou du rituximab, des immunosuppresseurs, etc., mais il est facile de rechuter et difficile à maintenir. La diminution de l'aPL n'est pas évidente et il est difficile de l'enlever complètement. C'est un point difficile dans le traitement de l'hématologie.

L'anticorps anti-CD38, qui cible les plasmocytes, a été utilisé dans le myélome multiple dans un certain nombre d'études cliniques et a montré de bons effets thérapeutiques. Par ailleurs, les essais cliniques d'analogues d'anticorps anti-CD38 tels que le fizumatumumab dans le traitement des maladies auto-immunes dont la néphropathie membraneuse et le lupus érythémateux disséminé (LES) sont également menés simultanément. Un rapport de cas d'anticorps anti-CD38 dans le traitement de l'APS a été rapporté à l'étranger, et il a été constaté qu'il peut réduire de manière significative le titre d'anticorps antiphospholipides. Dans le processus de traitement des patients ITP avec des anticorps antiphospholipides, nous avons constaté que l'anticorps anti-CD38 pouvait non seulement augmenter rapidement le nombre de plaquettes, mais également réduire considérablement le titre des anticorps antiphospholipides, ce qui peut avoir un effet thérapeutique significatif sur l'APS. Par conséquent, l'utilisation du daratumumab pour éliminer le SAPL avec thrombocytopénie secondaire peut être efficace et représente une nouvelle stratégie thérapeutique.

Par conséquent, les chercheurs ont conçu cet essai clinique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des anticorps anti-CD38 dans le traitement du syndrome des antiphospholipides avec thrombocytopénie secondaire.