Um estudo clínico prospectivo, de braço único e aberto do anticorpo anti-CD38 no tratamento da síndrome antifosfolípide com trombocitopenia secundária

A síndrome antifosfolípide (SAF) é um distúrbio autoimune sistêmico caracterizado por trombose recorrente e/ou morbidade obstétrica juntamente com anticorpos antifosfolípides (APLA) persistentes, incluindo anticoagulante lúpico (LA), anti-β2-glicoproteína I (anti-β2GPI ) e/ou anticorpos anticardiolipina (aCL). A SAF é uma das trombofilias adquiridas mais comuns e, ao contrário da maioria das trombofilias genéticas, está associada à trombose venosa e arterial. As veias profundas dos membros inferiores e a circulação arterial cerebral são os locais venosos e arteriais mais comumente afetados, respectivamente. Postulou-se que "dois golpes" são necessários para desencadear um evento trombótico na síndrome antifosfolípide. Essa hipótese argumenta que os anticorpos antifosfolípides fornecem o primeiro golpe criando um estado pró-coagulante generalizado, que conspira com um segundo golpe (muitas vezes enigmático e potencialmente o resultado de lesão vascular subclínica, estase ou inflamação) que desencadeia a trombose. A evidência de que os anticorpos IgG direcionados ao domínio I de β2GPI contribuem para o estado pró-trombótico da síndrome antifosfolípide é convincente. Enquanto isso, os dados também suportam papéis para outros isotipos de aβ2GPI, anticorpos que visam complexos heterotípicos de fosfolipídios e proteínas de ligação a fosfolipídios e anticorpos que visam fosfolipídios diretamente. Dado que a maioria dos estudos mecanísticos se concentrou em frações policlonais de IgG isoladas de pacientes com síndrome antifosfolipídica ou IgG anti-β2GPI, infelizmente não conseguimos construir um modelo diferenciado de como diversas espécies de anticorpos antifosfolípides conspiram para causar várias manifestações da síndrome antifosfolipídica.

Os critérios de classificação de Sapporo para SAF foram propostos pela primeira vez em 1999 e atualizados no Décimo Primeiro Congresso Internacional de Anticorpos Antifosfolípides em Sydney em 2006. O paciente deve apresentar critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico de SAF. Os critérios clínicos incluem trombose venosa, arterial ou de pequenos vasos objetivamente confirmada ou morbidade obstétrica, incluindo a morte inexplicável de um ou mais fetos morfologicamente normais na 10ª semana de gestação ou além dela, o nascimento prematuro de um ou mais neonatos morfologicamente normais antes da 34ª semana semana de gestação e/ou três ou mais abortos espontâneos consecutivos inexplicados antes da 10ª semana de gestação. Como essas manifestações clínicas são prevalentes na população em geral e podem ter etiologia multifatorial, as investigações laboratoriais são fundamentais para o diagnóstico da SAF. O esquema de classificação de Sydney atualizado também requer critérios laboratoriais específicos: um anticoagulante lúpico detectado de acordo com as diretrizes publicadas pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), anticorpos anticardiolipina (aCL) (IgG ou IgM) excedendo 40 unidades antifosfolípides IgG ou IgM, ou anticorpos anti-β2GPI (IgG ou IgM) em níveis superiores ao percentil 99, medidos por ensaio imunoenzimático (ELISA). Para minimizar o risco de fazer um diagnóstico com base em anticorpos antifosfolípides transitórios, as recomendações são para realizar ensaios em duas ocasiões separadas, com pelo menos doze semanas de intervalo. incluídos pela primeira vez e foi feita uma recomendação para classificar os pacientes entre aqueles com apenas um APLA positivo e aqueles com dois ou três APLA positivos, com base em informações acumuladas sugerindo que a positividade em mais de um único ensaio estava associada a maior risco trombótico.

A trombocitopenia ocorre na SAF com frequência variando de 20% a 50%, e o risco estimado de sangramento associado a ela é muito menor do que o risco trombótico associado à aPL. Em alguns pacientes com diagnóstico confirmado de SAF, a trombocitopenia imune secundária (PTI) pode levar a trombocitopenia grave com consequente sangramento importante. Ao mesmo tempo, a presença de anticorpos antifosfolípides (aPL) em pacientes com diagnóstico de PTI primária tem sido relatada em vários estudos, embora com algumas características específicas relacionadas principalmente à variedade de alvos antigênicos. Embora não entre nos critérios de definição da SAF, a trombocitopenia deve ser considerada um sinal de alerta de SAF de "alto risco" e, portanto, avaliada minuciosamente. A presença de aPL em pacientes com PTI também deve ser avaliada para estratificar o risco de trombose paradoxal. Em detalhe, além do alto risco hemorrágico na trombocitopenia secundária, pacientes com co-diagnóstico de SAF ou apenas anticorpos também correm risco de trombose arterial e venosa. A patogênese da trombocitopenia em pacientes positivos para anticorpos antifosfolípides não é totalmente compreendida. No entanto, com base nos dados atualmente disponíveis, quatro hipóteses diferentes de patogênese foram propostas, incluindo trombocitopenia imune secundária, diminuição da produção de plaquetas, aumento do acúmulo de plaquetas e aumento do consumo de plaquetas. As diretrizes de tratamento da trombocitopenia associada à APS podem ser extraídas das estratégias de tratamento da PTI. O tratamento convencional da trombocitopenia associada à SAF em adultos inclui terapia de primeira linha com glicocorticóide e imunoglobulina. Os medicamentos direcionados às células B são eficazes no tratamento da SAF. Estudos descobriram que o rituximabe pode melhorar as manifestações clínicas (incluindo trombocitopenia) e os indicadores sorológicos na fase tardia do tratamento da SAF. A esplenectomia é reservada para pacientes refratários que apresentam sintomas hemorrágicos graves e são resistentes a glicocorticóides e imunossupressores. A plasmaférese pode ser usada em pacientes com CAPS quando ocorre trombocitopenia grave. Os agonistas dos receptores de trombopoietina podem aumentar o risco de trombose em pacientes com SAF e devem ser usados ​​com cautela. Quando a trombose coexistir com eventos hemorrágicos associados à trombocitopenia, se a contagem de plaquetas atingir níveis seguros (> 50×109/L), recomenda-se glicocorticóide combinado com terapia anticoagulante. É difícil tratar pacientes com SAF com trombocitopenia grave e sangramento grave. Foi relatado na literatura anterior que as plaquetas podem aumentar significativamente em alguns pacientes após o tratamento com hormônios ou rituximabe, imunossupressores, etc., mas é fácil de recidivar e difícil de manter. A diminuição de aPL não é óbvia e é difícil de remover completamente. É um ponto difícil no tratamento da hematologia.

O anticorpo anti-CD38, que tem como alvo as células plasmáticas, foi usado no mieloma múltiplo em vários estudos clínicos e mostrou bons efeitos terapêuticos. Além disso, os ensaios clínicos de análogos de anticorpos anti-CD38, como fizumatumumab, no tratamento de doenças autoimunes, incluindo nefropatia membranosa e lúpus eritematoso sistêmico (LES), também estão sendo realizados simultaneamente. Um relato de caso de anticorpo anti-CD38 no tratamento de SAF foi relatado no exterior e descobriu-se que ele pode reduzir significativamente o título de anticorpos antifosfolípides. No processo de tratamento de pacientes com ITP com anticorpos antifosfolípides, descobrimos que o anticorpo anti-CD38 pode não apenas aumentar rapidamente a contagem de plaquetas, mas também reduzir significativamente o título de anticorpos antifosfolípides, o que pode ter um efeito terapêutico significativo na SAF. Portanto, o uso de daratumumabe para eliminar a SAF com trombocitopenia secundária pode ser eficaz e representa uma nova estratégia terapêutica.

Portanto, os investigadores projetaram este ensaio clínico para avaliar a segurança e eficácia do anticorpo anti-CD38 no tratamento da síndrome antifosfolípide com trombocitopenia secundária.