Prospektywne, jednoramienne i otwarte badanie kliniczne przeciwciała anty-CD38 w leczeniu zespołu antyfosfolipidowego z wtórną trombocytopenią

Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest układową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się nawracającą zakrzepicą i/lub chorobami położniczymi wraz z przetrwałymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi (APLA), w tym antykoagulantem toczniowym (LA), anty-β2-glikoproteiną I (anty-β2GPI ) i/lub przeciwciała przeciwko kardiolipinie (aCL). APS jest jedną z najczęstszych trombofilii nabytych iw przeciwieństwie do większości trombofilii genetycznych wiąże się zarówno z zakrzepicą żylną, jak i tętniczą. Żyły głębokie kończyn dolnych i mózgowe krążenie tętnicze są najczęściej zajętymi odpowiednio miejscami żylnymi i tętniczymi. Przyjęto, że do wywołania zdarzenia zakrzepowego w zespole antyfosfolipidowym konieczne są „dwa trafienia”. Ta hipoteza dowodzi, że przeciwciała antyfosfolipidowe zapewniają pierwsze uderzenie, tworząc uogólniony stan prokoagulacyjny, który spiskuje z drugim uderzeniem (często tajemniczym i potencjalnie będącym wynikiem subklinicznego uszkodzenia naczyń, zastoju lub zapalenia), które wyzwala zakrzepicę. Dowody na to, że przeciwciała IgG ukierunkowane na domenę I β2GPI przyczyniają się do stanu prozakrzepowego zespołu antyfosfolipidowego, są przekonujące. Tymczasem dane potwierdzają również role innych izotypów aβ2GPI, przeciwciał ukierunkowanych na heterotypowe kompleksy fosfolipidów i białek wiążących fosfolipidy oraz przeciwciał ukierunkowanych bezpośrednio na fosfolipidy. Biorąc pod uwagę, że większość badań mechanistycznych koncentrowała się na frakcjach poliklonalnych IgG izolowanych od pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym lub IgG anty-β2GPI, niestety nie mogliśmy zbudować szczegółowego modelu tego, w jaki sposób różne gatunki przeciwciał antyfosfolipidowych spiskują, powodując różne objawy zespołu antyfosfolipidowego.

Kryteria klasyfikacji Sapporo dla APS zostały po raz pierwszy zaproponowane w 1999 r. i zaktualizowane podczas XI Międzynarodowego Kongresu Przeciwciał Antyfosfolipidowych w Sydney w 2006 r. Aby postawić diagnozę APS, pacjent musi spełniać zarówno kryteria kliniczne, jak i laboratoryjne. Kryteria kliniczne obejmują albo obiektywnie potwierdzoną zakrzepicę żylną, tętniczą lub małych naczyń, albo powikłania położnicze, w tym niewyjaśnioną śmierć jednego lub więcej prawidłowych morfologicznie płodów w 10. tygodnia ciąży i/lub trzy lub więcej niewyjaśnionych, następujących po sobie samoistnych poronień przed 10. tygodniem ciąży. Ponieważ te objawy kliniczne są powszechne w populacji ogólnej i mogą mieć wieloczynnikową etiologię, badania laboratoryjne mają kluczowe znaczenie dla rozpoznania APS. Zaktualizowana klasyfikacja z Sydney wymaga również określonych kryteriów laboratoryjnych: antykoagulant toczniowy wykryty zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) (IgG lub IgM) przekraczające 40 jednostek antyfosfolipidowych IgG lub IgM lub przeciwciała anty-β2GPI (IgG lub IgM) na poziomie przekraczającym 99. percentyl, mierzone za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA). Aby zminimalizować ryzyko postawienia diagnozy na podstawie przemijających przeciwciał antyfosfolipidowych, zaleca się wykonywanie testów przy dwóch różnych okazjach, w odstępie co najmniej dwunastu tygodni. Główne zmiany wprowadzone w rewizji kryteriów Sapporo z 2006 r. włączono po raz pierwszy i zalecono, aby klasyfikować pacjentów z tylko jednym pozytywnym APLA i tych z dwoma lub trzema pozytywnymi APLA, na podstawie zgromadzonych informacji sugerujących, że pozytywność w więcej niż jednym teście była związana z wyższym ryzykiem zakrzepowym.

Małopłytkowość występuje w APS z częstością od 20% do 50%, a szacowane ryzyko krwawienia z nią związane jest znacznie mniejsze niż ryzyko zakrzepowe związane z aPL. U niektórych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem APS wtórna małopłytkowość immunologiczna (ITP) może prowadzić do ciężkiej trombocytopenii z towarzyszącym poważnym krwawieniem. Jednocześnie w kilku badaniach odnotowano obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) u pacjentów z rozpoznaniem pierwotnej małopłytkowości małopłytkowej, chociaż z pewnymi specyficznymi cechami, szczególnie związanymi z różnorodnością celów antygenowych. Chociaż małopłytkowość nie wchodzi w skład kryteriów definiujących APS, należy ją traktować jako znak ostrzegawczy APS „wysokiego ryzyka” i dlatego należy ją dokładnie ocenić. Należy również ocenić obecność aPL u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, aby stratyfikować ryzyko zakrzepicy paradoksalnej. Szczegółowo, oprócz wysokiego ryzyka krwotoku we wtórnej trombocytopenii, pacjenci ze współdiagnozowanym APS lub tylko przeciwciałami są również narażeni na zakrzepicę tętniczą i żylną. Patogeneza małopłytkowości u pacjentów z przeciwciałami antyfosfolipidowymi nie jest w pełni poznana. Jednak na podstawie obecnie dostępnych danych zaproponowano cztery różne hipotezy patogenezy, w tym wtórną małopłytkowość immunologiczną, zmniejszoną produkcję płytek krwi, zwiększone gromadzenie się płytek krwi i zwiększone zużycie płytek krwi. Wytyczne dotyczące leczenia małopłytkowości związanej z APS można wyciągnąć ze strategii leczenia ITP. Konwencjonalne leczenie małopłytkowości związanej z APS u dorosłych obejmuje glikokortykosteroidy i immunoglobuliny pierwszego rzutu. Leki ukierunkowane na limfocyty B są skuteczne w leczeniu APS. Badania wykazały, że rytuksymab może poprawić objawy kliniczne (w tym małopłytkowość) i wskaźniki serologiczne w późnym okresie leczenia APS. Splenektomia jest zarezerwowana dla pacjentów opornych na leczenie, u których występują ciężkie objawy krwawienia i są oporni na glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne. Plazmaferezę można zastosować u pacjentów z CAPS, gdy wystąpi ciężka małopłytkowość. Agoniści receptora trombopoetyny mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy u pacjentów z APS i należy ich stosować ostrożnie. Gdy zakrzepica współistnieje z krwawieniami związanymi z trombocytopenią, a liczba płytek krwi osiąga bezpieczne wartości (> 50×109/l), zaleca się skojarzenie glikokortykosteroidów z leczeniem przeciwzakrzepowym. Trudno jest leczyć pacjentów z APS z ciężką trombocytopenią i ciężkim krwawieniem. We wcześniejszej literaturze opisywano, że liczba płytek krwi może znacznie wzrosnąć u niektórych pacjentów po leczeniu hormonami lub rytuksymabem, lekami immunosupresyjnymi itp., ale jest to łatwe do nawrotu i trudne do utrzymania. Spadek aPL nie jest oczywisty i trudny do całkowitego usunięcia. Jest to trudny punkt w leczeniu hematologii.

Przeciwciało anty-CD38, które celuje w komórki plazmatyczne, było stosowane w szpiczaku mnogim w wielu badaniach klinicznych i wykazało dobre efekty terapeutyczne. Ponadto równolegle prowadzone są również badania kliniczne analogów przeciwciał anty-CD38, takich jak fizumatumab, w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym nefropatii błoniastej i tocznia rumieniowatego układowego (SLE). Za granicą opisano przypadek przeciwciała anty-CD38 w leczeniu APS, w którym stwierdzono, że może ono istotnie obniżać miano przeciwciał antyfosfolipidowych. W procesie leczenia pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przeciwciałami antyfosfolipidowymi stwierdziliśmy, że przeciwciało anty-CD38 może nie tylko szybko zwiększać liczbę płytek krwi, ale także znacznie zmniejszać miano przeciwciał antyfosfolipidowych, co może mieć znaczący wpływ terapeutyczny na APS. Daratumumabu w celu usunięcia APS z wtórną trombocytopenią może być skuteczne i stanowi nową strategię terapeutyczną.

Dlatego badacze zaprojektowali to badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności przeciwciała anty-CD38 w leczeniu zespołu antyfosfolipidowego z wtórną trombocytopenią.