Tulevaisuuden, yhden käden ja avoin kliininen tutkimus anti-CD38-vasta-aineesta antifosfolipidioireyhtymän hoidossa sekundaarisen trombosytopenian kanssa

Anti-fosfolipidioireyhtymä (APS) on systeeminen autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista toistuva tromboosi ja/tai synnytyssairaus sekä pysyviä anti-fosfolipidivasta-aineita (APLA), mukaan lukien lupus antikoagulantti (LA), anti-β2-glykoproteiini I (anti-β2GPI). ) ja/tai kardiolipiinin (aCL) vasta-aineet. APS on yksi yleisimmistä hankituista trombofilioista, ja toisin kuin useimmat geneettiset trombofiliat, se liittyy sekä laskimo- että valtimotromboosiin. Alaraajojen syvät laskimot ja aivovaltimoverenkierto ovat yleisimmin sairaat laskimokohdat ja vastaavasti valtimokohdat. On esitetty, että "kaksi osumaa" ovat välttämättömiä tromboottisen tapahtuman laukaisemiseksi antifosfolipidioireyhtymässä. Tämä hypoteesi väittää, että antifosfolipidivasta-aineet antavat ensimmäisen osuman luomalla yleistyneen prokoagulanttitilan, joka liittyy toiseen osumaan (usein salaperäinen ja mahdollisesti seurausta subkliinisestä verisuonivauriosta, staasista tai tulehduksesta), joka laukaisee tromboosin. Todisteet siitä, että β2GPI:n domeeniin I kohdistuvat IgG-vasta-aineet myötävaikuttavat antifosfolipidioireyhtymän protromboottiseen tilaan, on vakuuttava. Samaan aikaan tiedot tukevat myös muiden aβ2GPI-isotyyppien rooleja, vasta-aineita, jotka kohdistuvat fosfolipidien heterotyyppisiin komplekseihin ja fosfolipidiä sitoviin proteiineihin, ja vasta-aineita, jotka kohdistuvat suoraan fosfolipideihin. Ottaen huomioon, että useimmat mekanistiset tutkimukset ovat keskittyneet joko polyklonaalisiin IgG-fraktioihin, jotka on eristetty potilaista, joilla on antifosfolipidioireyhtymä tai IgG-anti-β2GPI, emme valitettavasti pystyneet rakentamaan vivahteikkaan mallia siitä, kuinka erilaiset antifosfolipidivasta-ainelajit juonivat aiheuttamaan erilaisia ​​antifosfolipidioireyhtymän ilmenemismuotoja.

APS:n Sapporon luokituskriteerit ehdotettiin ensimmäisen kerran vuonna 1999, ja ne päivitettiin 11. kansainvälisessä antifosfolipidivasta-aineiden kongressissa Sydneyssä vuonna 2006. Potilaalla on oltava sekä kliiniset että laboratoriokriteerit APS-diagnoosin täyttämiseksi. Kliinisinä kriteereinä ovat joko objektiivisesti vahvistettu laskimo-, valtimo- tai piensuonitukos tai synnytyssairaus, mukaan lukien yhden tai useamman morfologisesti normaalin sikiön selittämätön kuolema 10. raskausviikolla tai sen jälkeen, yhden tai useamman morfologisesti normaalin vastasyntyneen ennenaikainen syntymä ennen 34. raskausviikkoa ja/tai kolmea tai useampaa selittämätöntä peräkkäistä spontaania aborttia ennen 10. raskausviikkoa. Koska nämä kliiniset oireet ovat yleisiä väestössä ja niillä voi olla monitekijäinen etiologia, laboratoriotutkimukset ovat keskeisiä APS:n diagnosoinnissa. Päivitetty Sydneyn luokitusjärjestelmä edellyttää myös erityisiä laboratoriokriteerejä: Kansainvälisen tromboosi- ja hemostaasiyhdistyksen (ISTH) julkaisemien ohjeiden mukaan havaittu lupus-antikoagulantti, yli 40 IgG- tai IgM-antifosfolipidiyksikköä kardiolipiinin (aCL) vasta-aineet (IgG tai IgM) tai anti-β2GPI-vasta-aineet (IgG tai IgM) tasoilla, jotka ylittävät 99. persentiilin, mitattuna entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA). Ohimeneviin antifosfolipidivasta-aineisiin perustuvan diagnoosin tekemisen riskin minimoimiseksi suositellaan, että määritykset tehdään kahdessa eri yhteydessä, vähintään kahdentoista viikon välein. Vuoden 2006 Sapporon kriteerien tarkistuksessa tehdyt tärkeimmät muutokset olivat, että anti-β2GPI-vasta-aine sisällytettiin ensimmäistä kertaa ja annettiin suositus luokitella potilaat potilaisiin, joilla on vain yksi positiivinen APLA, ja niihin, joilla on kaksi tai kolme positiivista APLA:ta, perustuen kertyviin tietoihin, jotka viittaavat siihen, että positiivisuus useammassa kuin yhdessä määrityksessä liittyi korkeampaan tromboottiriskiin.

Trombosytopeniaa esiintyy APS:ssä 20–50 %:n välillä, ja siihen liittyvä arvioitu verenvuotoriski on paljon pienempi kuin aPL:iin liittyvä tromboottinen riski. Joillakin potilailla, joilla on vahvistettu APS-diagnoosi, sekundaarinen immuunitrombosytopenia (ITP) voi johtaa vakavaan trombosytopeniaan, jonka seurauksena on suuri verenvuoto. Samanaikaisesti antifosfolipidivasta-aineiden (aPL) esiintymistä potilailla, joilla on diagnosoitu primaarinen ITP, on raportoitu useissa tutkimuksissa, vaikkakin joillakin erityisillä ominaisuuksilla, jotka liittyvät erityisesti erilaisiin antigeenikohteisiin. Vaikka trombosytopenia ei kuulukaan APS:n määritteleviin kriteereihin, sitä tulisi pitää varoitusmerkkinä "korkean riskin" APS:stä ja siksi se on arvioitava perusteellisesti. APL:n esiintyminen potilailla, joilla on ITP, tulee myös arvioida paradoksaalisen tromboosin riskin kerrostamiseksi. Tarkemmin sanottuna sekundaarisen trombosytopenian korkean verenvuotoriskin lisäksi potilailla, joilla on samanaikaisesti diagnosoitu APS tai vain vasta-aineita, on myös valtimo- ja laskimotromboosin riski. Trombosytopenian patogeneesiä antifosfolipidivasta-ainepositiivisilla potilailla ei täysin ymmärretä. Tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella ehdotettiin kuitenkin neljää erilaista patogeneesihypoteesia, mukaan lukien sekundaarinen immuunitrombosytopenia, vähentynyt verihiutaleiden tuotanto, lisääntynyt verihiutaleiden yhdistäminen ja lisääntynyt verihiutaleiden kulutus. APS:ään liittyvän trombosytopenian hoitoohjeet voidaan ottaa opiksi ITP:n hoitostrategioista. Aikuisten APS:ään liittyvän trombosytopenian perinteinen hoito sisältää ensilinjan glukokortikoidi- ja immunoglobuliinihoidon. B-soluihin kohdistetut lääkkeet ovat tehokkaita APS:n hoidossa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että rituksimabi voi parantaa kliinisiä oireita (mukaan lukien trombosytopenia) ja serologisia indikaattoreita APS-hoidon myöhäisessä vaiheessa. Splenektomia on varattu refraktorisille potilaille, joilla on vakavia verenvuotooireita ja jotka ovat resistenttejä glukokortikoideille ja immunosuppressanteille. Plasmafereesiä voidaan käyttää potilailla, joilla on CAPS, kun ilmenee vaikeaa trombosytopeniaa. Trombopoietiinireseptoriagonistit voivat lisätä tromboosin riskiä APS-potilailla, ja niitä tulee käyttää varoen. Kun tromboosia esiintyy samanaikaisesti trombosytopeniaan liittyvien verenvuototapahtumien kanssa ja jos verihiutaleiden määrä saavuttaa turvallisen tason (> 50 × 109/l), suositellaan glukokortikoidihoitoa yhdessä antikoagulanttihoidon kanssa. On vaikeaa hoitaa APS-potilaita, joilla on vaikea trombosytopenia ja vaikea verenvuoto. Aiemmassa kirjallisuudessa on raportoitu, että joillakin potilailla verihiutaleiden määrä voi lisääntyä merkittävästi hormoni- tai rituksimabi-, immunosuppressanttien jne. hoidon jälkeen, mutta se on helppo uusiutua ja vaikea ylläpitää. APL:n väheneminen ei ole ilmeistä ja sitä on vaikea poistaa kokonaan. Se on vaikea kohta hematologian hoidossa.

Plasmasoluihin kohdistuvaa anti-CD38-vasta-ainetta on käytetty multippelin myelooman hoidossa useissa kliinisissä tutkimuksissa, ja se on osoittanut hyviä terapeuttisia vaikutuksia. Lisäksi samanaikaisesti tehdään kliinisiä tutkimuksia anti-CD38-vasta-aineanalogeista, kuten fizumatumumabista autoimmuunisairauksien, mukaan lukien kalvonefropatian ja systeemisen lupus erythematosuksen (SLE), hoidossa. Ulkomailla on raportoitu tapausraportti anti-CD38-vasta-aineesta APS:n hoidossa, ja sen on havaittu voivan merkittävästi alentaa antifosfolipidivasta-aineiden tiitteriä. Käsiteltäessä ITP-potilaita antifosfolipidivasta-aineilla havaitsimme, että anti-CD38-vasta-aine ei vain pystynyt lisäämään nopeasti verihiutaleiden määrää, vaan myös vähentämään merkittävästi antifosfolipidivasta-aineiden tiitteriä, millä voi olla merkittävä terapeuttinen vaikutus APS:ään. APS:n poistaminen sekundaarisen trombosytopenian kanssa saattaa olla tehokasta ja edustaa uutta hoitostrategiaa.

Siksi tutkijat suunnittelivat tämän kliinisen tutkimuksen arvioimaan anti-CD38-vasta-aineen turvallisuutta ja tehoa antifosfolipidioireyhtymän hoidossa, johon liittyy sekundaarista trombosytopeniaa.