En prospektiv, enarmad och öppen klinisk studie av anti-CD38-antikroppar vid behandling av antifosfolipidsyndrom med sekundär trombocytopeni

Antifosfolipidsyndromet (APS) är en systemisk autoimmun sjukdom som kännetecknas av återkommande tromboser och/eller obstetrisk sjuklighet tillsammans med ihållande antifosfolipidantikroppar (APLA), inklusive lupus antikoagulant (LA), anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) ) och/eller anti-kardiolipin (aCL) antikroppar. APS är en av de vanligaste förvärvade trombofilierna, och till skillnad från de flesta genetiska trombofilierna är den associerad med både venös och arteriell trombos. De djupa venerna i de nedre extremiteterna och den cerebrala arteriella cirkulationen är de vanligast drabbade venösa respektive arteriella ställena. Det har hävdats att "två träffar" är nödvändiga för att utlösa en trombotisk händelse vid antifosfolipidsyndrom. Denna hypotes hävdar att antifosfolipidantikroppar ger den första träffen genom att skapa ett generaliserat prokoagulerande tillstånd, som konspirerar med en andra träff (ofta kryptisk och potentiellt resultatet av subklinisk vaskulär skada, stas eller inflammation) som utlöser trombos. Bevisen för att IgG-antikroppar som riktar sig mot domän I av β2GPI bidrar till det protrombotiska tillståndet av antifosfolipidsyndrom är övertygande. Samtidigt stöder data också roller för andra isotyper av aβ2GPI, antikroppar som riktar sig mot heterotypiska komplex av fosfolipider och fosfolipidbindande proteiner, och antikroppar som riktar sig mot fosfolipider direkt. Med tanke på att de flesta mekanistiska studier har fokuserat på antingen polyklonala IgG-fraktioner isolerade från patienter med antifosfolipidsyndrom eller IgG anti-β2GPI, kunde vi tyvärr inte bygga en nyanserad modell av hur olika arter av antifosfolipidantikroppar konspirerar för att orsaka olika manifestationer av antifosfolipidsyndrom.

Sapporos klassificeringskriterier för APS föreslogs först 1999 och uppdaterades vid den elfte internationella kongressen om antifosfolipidantikroppar i Sydney 2006. Patienten måste ha både kliniska och laboratoriekriterier för att uppfylla en diagnos av APS. Kliniska kriterier inkluderar antingen objektivt bekräftad venös, arteriell eller småkärlstrombos, eller obstetrisk sjuklighet inklusive oförklarad död av ett eller flera morfologiskt normala foster vid eller efter den 10:e graviditetsveckan, för tidig födsel av en eller flera morfologiskt normala nyfödda före den 34:e graviditetsvecka, och/eller tre eller flera oförklarade, på varandra följande spontana aborter före den 10:e graviditetsveckan. Eftersom dessa kliniska manifestationer är vanliga i den allmänna befolkningen och kan ha en multifaktoriell etiologi, är laboratorieundersökningar centrala för diagnosen APS. Det uppdaterade Sydney-klassificeringsschemat kräver också specifika laboratoriekriterier: ett lupus-antikoagulant som upptäckts enligt riktlinjer publicerade av International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), antikardiolipin (aCL) antikroppar (IgG eller IgM) som överstiger 40 IgG- eller IgM-antifosfolipidenheter, eller anti-β2GPI-antikroppar (IgG eller IgM) vid nivåer som överstiger den 99:e percentilen, mätt med enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA). För att minimera risken att ställa en diagnos baserad på övergående ntifosfolipidantikroppar är rekommendationerna att utföra analyser vid två separata tillfällen med minst tolv veckors mellanrum. inkluderade för första gången och en rekommendation gjordes att klassificera patienter i de med endast en positiv APLA och de med två eller tre positiva APLA, baserat på ackumulerande information som tyder på att positivitet i mer än en enda analys var associerad med högre trombotisk risk.

Trombocytopeni förekommer i APS med en frekvens som sträcker sig från 20 % till 50 %, och den beräknade blödningsrisken förknippad med den är mycket lägre än den trombotiska risken förknippad med aPL. Hos vissa patienter med en bekräftad APS-diagnos kan sekundär immuntrombocytopeni (ITP) leda till svår trombocytopeni med åtföljande större blödningar. Samtidigt har förekomsten av antifosfolipidantikroppar (aPL) hos patienter med diagnosen primär ITP rapporterats i flera studier, men med vissa specifika egenskaper speciellt relaterade till olika antigena mål. Även om det inte går in i de APS-definierande kriterierna, bör trombocytopeni ses som ett varningstecken för en "högrisk" APS och därför noggrant utvärderas. Förekomsten av aPL hos patienter med ITP bör också bedömas för att stratifiera risken för paradoxal trombos. I detalj, förutom den höga blödningsrisken vid sekundär trombocytopeni, löper patienter med en samtidig diagnos av APS eller endast antikroppar också risk för arteriell och venös trombos. Patogenesen av trombocytopeni hos antifosfolipidantikroppspositiva patienter är inte helt klarlagd. Baserat på för närvarande tillgängliga data föreslogs dock fyra olika patogeneshypoteser, inklusive sekundär immuntrombocytopeni, minskad trombocytproduktion, ökad trombocytsamling och ökad trombocytkonsumtion. Riktlinjerna för APS-associerad trombocytopenibehandling kan dras lärdomar från behandlingsstrategierna för ITP. Konventionell behandling av APS-associerad trombocytopeni hos vuxna inkluderar förstahandsbehandling med glukokortikoid och immunglobulin. B-cell riktade läkemedel är effektiva vid behandling av APS. Studier har funnit att rituximab kan förbättra de kliniska manifestationerna (inklusive trombocytopeni) och serologiska indikatorer i det sena stadiet av APS-behandling. Splenektomi är reserverat för refraktära patienter som uppvisar svåra blödningssymtom och som är resistenta mot glukokortikoider och immunsuppressiva medel. Plasmaferes kan användas till patienter med CAPS när svår trombocytopeni inträffar. Trombopoietinreceptoragonister kan öka risken för trombos hos APS-patienter och bör användas med försiktighet. När trombos samexisterar med blödningshändelser associerade med trombocytopeni, om trombocytantalet når säkra nivåer (> 50×109/L), rekommenderas glukokortikoid i kombination med antikoagulantbehandling. Det är svårt att behandla APS-patienter med svår trombocytopeni och svår blödning. Det har rapporterats i tidigare litteratur att trombocyter kan öka avsevärt hos vissa patienter efter behandling med hormoner eller rituximab, immunsuppressiva medel etc, men det är lätt att återfalla och svårt att underhålla. Minskningen av aPL är inte uppenbar och det är svårt att helt ta bort. Det är en svår punkt i behandlingen av hematologi.

Anti-CD38-antikropp, som riktar sig mot plasmaceller, har använts vid multipelt myelom i ett antal kliniska studier och har visat goda terapeutiska effekter. Dessutom genomförs de kliniska prövningarna av anti-CD38-antikroppsanaloger som fizumatumumab vid behandling av autoimmuna sjukdomar inklusive membranös nefropati och systemisk lupus erythematosus (SLE) samtidigt. En fallrapport av anti-CD38-antikroppar vid behandling av APS har rapporterats utomlands, och det har visat sig att det avsevärt kan minska titern av antifosfolipidantikroppar. I processen att behandla ITP-patienter med antifosfolipidantikroppar fann vi att anti-CD38-antikroppar inte bara snabbt kunde öka antalet blodplättar, utan också signifikant minska titern av antifosfolipidantikroppar, vilket kan ha en betydande terapeutisk effekt på APS. av daratumumab för att eliminera APS med sekundär trombocytopeni kan vara effektivt och representerar en ny terapeutisk strategi.

Därför utformade utredarna denna kliniska prövning för att utvärdera säkerheten och effekten av anti-CD38-antikroppar vid behandling av antifosfolipidsyndrom med sekundär trombocytopeni.