Un estudio clínico prospectivo, abierto y de un solo brazo del anticuerpo anti-CD38 en el tratamiento del síndrome antifosfolípido con trombocitopenia secundaria

El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno autoinmune sistémico caracterizado por trombosis recurrente y/o morbilidad obstétrica junto con anticuerpos antifosfolípidos persistentes (APLA), que incluyen anticoagulante lúpico (LA), anti-β2-glucoproteína I (anti-β2GPI ) y/o anticuerpos anti-cardiolipina (aCL). El SAF es una de las trombofilias adquiridas más comunes y, a diferencia de la mayoría de las trombofilias genéticas, se asocia con trombosis tanto venosa como arterial. Las venas profundas de las extremidades inferiores y la circulación arterial cerebral son los sitios venosos y arteriales más comúnmente afectados, respectivamente. Se ha postulado que son necesarios "dos golpes" para desencadenar un evento trombótico en el síndrome antifosfolípido. Esta hipótesis sostiene que los anticuerpos antifosfolípidos proporcionan el primer golpe al crear un estado procoagulante generalizado, que conspira con un segundo golpe (a menudo críptico y potencialmente el resultado de una lesión vascular subclínica, estasis o inflamación) que desencadena la trombosis. La evidencia de que los anticuerpos IgG dirigidos al dominio I de β2GPI contribuyen al estado protrombótico del síndrome antifosfolípido es convincente. Mientras tanto, los datos también respaldan funciones para otros isotipos de aβ2GPI, anticuerpos que se dirigen a complejos heterotípicos de fosfolípidos y proteínas de unión a fosfolípidos, y anticuerpos que se dirigen directamente a los fosfolípidos. Dado que la mayoría de los estudios mecanicistas se han centrado en fracciones de IgG policlonales aisladas de pacientes con síndrome antifosfolípido o IgG anti-β2GPI, lamentablemente no pudimos construir un modelo matizado de cómo diversas especies de anticuerpos antifosfolípidos conspiran para causar diversas manifestaciones del síndrome antifosfolípido.

Los criterios de clasificación de Sapporo para APS se propusieron por primera vez en 1999 y se actualizaron en el Undécimo Congreso Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípidos en Sydney en 2006. El paciente debe tener criterios clínicos y de laboratorio para cumplir con un diagnóstico de APS. Los criterios clínicos incluyen trombosis venosa, arterial o de vasos pequeños objetivamente confirmada, o morbilidad obstétrica, incluida la muerte inexplicable de uno o más fetos morfológicamente normales en la décima semana de gestación o más allá, el nacimiento prematuro de uno o más recién nacidos morfológicamente normales antes de la semana 34 semana de gestación, y/o tres o más abortos espontáneos consecutivos e inexplicables antes de la semana 10 de gestación. Dado que estas manifestaciones clínicas son prevalentes en la población general y pueden tener una etiología multifactorial, las investigaciones de laboratorio son fundamentales para el diagnóstico del SAF. El esquema de clasificación de Sydney actualizado también requiere criterios de laboratorio específicos: un anticoagulante lúpico detectado de acuerdo con las pautas publicadas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), anticuerpos anticardiolipina (aCL) (IgG o IgM) que superan las 40 unidades IgG o IgM antifosfolípidos, o anticuerpos anti-β2GPI (IgG o IgM) a niveles superiores al percentil 99, medidos mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Para minimizar el riesgo de hacer un diagnóstico basado en anticuerpos antifosfolípidos transitorios, las recomendaciones son realizar ensayos en dos ocasiones separadas, con al menos doce semanas de diferencia. Los principales cambios realizados en la revisión de 2006 de los criterios de Sapporo fueron que el anticuerpo anti-β2GPI se incluyeron por primera vez y se hizo una recomendación para clasificar a los pacientes en aquellos con solo un APLA positivo y aquellos con dos o tres APLA positivos, según la información acumulada que sugiere que la positividad en más de un ensayo se asoció con un mayor riesgo trombótico.

La trombocitopenia ocurre en APS con una frecuencia que oscila entre el 20% y el 50%, y el riesgo hemorrágico estimado asociado con ella es mucho menor que el riesgo trombótico asociado con aPL. En algunos pacientes con un diagnóstico confirmado de SAF, la trombocitopenia inmunitaria secundaria (PTI) puede provocar una trombocitopenia grave con la consiguiente hemorragia importante. Al mismo tiempo, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en pacientes con diagnóstico de PTI primaria ha sido reportada en varios estudios, aunque con algunas características específicas especialmente relacionadas con la variedad de dianas antigénicas. A pesar de que no entra en los criterios de definición de APS, la trombocitopenia debe considerarse como una señal de advertencia de un APS de "alto riesgo" y, por lo tanto, debe evaluarse minuciosamente. También se debe evaluar la presencia de aFL en pacientes con PTI para estratificar el riesgo de trombosis paradójica. En detalle, además del alto riesgo hemorrágico en la trombocitopenia secundaria, los pacientes con codiagnóstico de SAF o solo anticuerpos también tienen riesgo de trombosis arterial y venosa. La patogenia de la trombocitopenia en pacientes positivos para anticuerpos antifosfolípidos no se comprende por completo. Sin embargo, según los datos actualmente disponibles, se propusieron cuatro hipótesis de patogenia diferentes, incluida la trombocitopenia inmunitaria secundaria, la disminución de la producción de plaquetas, el aumento de la acumulación de plaquetas y el aumento del consumo de plaquetas. Las pautas de tratamiento de la trombocitopenia asociada al SAF pueden extraer lecciones de las estrategias de tratamiento de la PTI. El tratamiento convencional de la trombocitopenia asociada con SAF en adultos incluye la terapia de primera línea con glucocorticoides e inmunoglobulinas. Los fármacos dirigidos contra las células B son eficaces en el tratamiento del SAF. Los estudios han encontrado que el rituximab puede mejorar las manifestaciones clínicas (incluida la trombocitopenia) y los indicadores serológicos en la última etapa del tratamiento del APS. La esplenectomía se reserva para pacientes refractarios que presentan síntomas hemorrágicos graves y son resistentes a los glucocorticoides e inmunosupresores. La plasmaféresis se puede utilizar en pacientes con CAPS cuando se produce una trombocitopenia grave. Los agonistas de los receptores de trombopoyetina pueden aumentar el riesgo de trombosis en pacientes con SAF y deben usarse con precaución. Cuando la trombosis coexiste con eventos hemorrágicos asociados con trombocitopenia, si el recuento de plaquetas alcanza niveles seguros (> 50 × 109/L), se recomienda glucocorticoides combinados con terapia anticoagulante. Es difícil tratar a pacientes con APS con trombocitopenia severa y sangrado severo. Se ha informado en literatura previa que las plaquetas pueden aumentar significativamente en algunos pacientes después del tratamiento con hormonas o rituximab, inmunosupresores, etc., pero es fácil de recaer y difícil de mantener. La disminución de aPL no es obvia y es difícil de eliminar por completo. Es un punto difícil en el tratamiento de la hematología.

El anticuerpo anti-CD38, que se dirige a las células plasmáticas, se ha utilizado en el mieloma múltiple en varios estudios clínicos y ha mostrado buenos efectos terapéuticos. Además, los ensayos clínicos de análogos de anticuerpos anti-CD38 como fizumatumumab en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la nefropatía membranosa y el lupus eritematoso sistémico (LES) también se están llevando a cabo de forma simultánea. Se ha informado en el extranjero un informe de caso de anticuerpo anti-CD38 en el tratamiento de APS, y se ha encontrado que puede reducir significativamente el título de anticuerpos antifosfolípidos. En el proceso de tratamiento de pacientes con PTI con anticuerpos antifosfolípidos, descubrimos que los anticuerpos anti-CD38 no solo pueden aumentar rápidamente el recuento de plaquetas, sino que también pueden reducir significativamente el título de anticuerpos antifosfolípidos, lo que puede tener un efecto terapéutico significativo en el APS. Por lo tanto, el uso de daratumumab para eliminar el SAF con trombocitopenia secundaria puede ser eficaz y representa una nueva estrategia terapéutica.

Por lo tanto, los investigadores diseñaron este ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia del anticuerpo anti-CD38 en el tratamiento del síndrome antifosfolípido con trombocitopenia secundaria.