Prospektivní, jednoramenná a otevřená klinická studie anti-CD38 protilátky v léčbě antifosfolipidového syndromu se sekundární trombocytopenií

Antifosfolipidový syndrom (APS) je systémové autoimunitní onemocnění charakterizované recidivující trombózou a/nebo porodnickou morbiditou spolu s perzistentními antifosfolipidovými protilátkami (APLA), včetně lupus antikoagulantu (LA), anti-β2-glykoproteinu I (anti-β2GPI ) a/nebo anti-kardiolipinové (aCL) protilátky. APS je jednou z nejčastějších získaných trombofilií a na rozdíl od většiny genetických trombofilií je spojena s žilní i arteriální trombózou. Nejčastěji jsou postiženy hluboké žíly dolních končetin a cerebrální arteriální oběh, respektive arteriální místa. Předpokládalo se, že ke spuštění trombotické příhody u antifosfolipidového syndromu jsou nezbytné „dva zásahy“. Tato hypotéza tvrdí, že antifosfolipidové protilátky poskytují první zásah vytvořením generalizovaného prokoagulačního stavu, který se spojí s druhým zásahem (často záhadným a potenciálně výsledkem subklinického vaskulárního poranění, stáze nebo zánětu), který spouští trombózu. Důkaz, že protilátky IgG zacílené na doménu I β2GPI přispívají k protrombotickému stavu antifosfolipidového syndromu, jsou přesvědčivé. Mezitím data také podporují úlohy pro další izotypy ap2GPI, protilátky, které cílí na heterotypické komplexy fosfolipidů a proteiny vázající fosfolipidy, a protilátky, které cílí přímo na fosfolipidy. Vzhledem k tomu, že většina mechanistických studií se zaměřila buď na polyklonální IgG frakce izolované od pacientů s antifosfolipidovým syndromem, nebo IgG anti-β2GPI, bohužel jsme nemohli vytvořit nuancovaný model toho, jak různé druhy antifosfolipidových protilátek konspirují, aby způsobily různé projevy antifosfolipidového syndromu.

Sapporská klasifikační kritéria pro APS byla poprvé navržena v roce 1999 a aktualizována na jedenáctém mezinárodním kongresu o antifosfolipidových protilátkách v Sydney v roce 2006. Aby pacient splnil diagnózu APS, musí mít klinická i laboratorní kritéria. Mezi klinická kritéria patří buď objektivně potvrzená žilní, arteriální trombóza nebo trombóza malých cév, nebo porodnická morbidita včetně nevysvětlitelného úmrtí jednoho nebo více morfologicky normálních plodů v 10. týdnu gestace nebo později, předčasný porod jednoho nebo více morfologicky normálních novorozenců před 34. týdnem těhotenství a/nebo třemi nebo více nevysvětlitelnými po sobě jdoucími spontánními potraty před 10. týdnem těhotenství. Vzhledem k tomu, že tyto klinické projevy převládají v běžné populaci a mohou mít multifaktoriální etiologii, jsou laboratorní vyšetření zásadní pro diagnostiku APS. Aktualizované klasifikační schéma Sydney také vyžaduje specifická laboratorní kritéria: lupus antikoagulant detekovaný podle pokynů publikovaných Mezinárodní společností pro trombózu a hemostázu (ISTH), antikardiolipinové (aCL) protilátky (IgG nebo IgM) přesahující 40 IgG nebo IgM antifosfolipidových jednotek, popř. anti-β2GPI protilátky (IgG nebo IgM) v hladinách přesahujících 99. percentil, měřeno enzymatickým imunosorbentním testem (ELISA). Aby se minimalizovalo riziko stanovení diagnózy na základě přechodných ntifosfolipidových protilátek, doporučuje se provádět testy při dvou různých příležitostech, s odstupem nejméně dvanácti týdnů. Hlavní změny provedené v roce 2006 v revizi kritérií Sapporo spočívaly v tom, že protilátka anti-β2GPI byla zahrnuto poprvé a bylo dáno doporučení klasifikovat pacienty na pacienty s pouze jednou pozitivní APLA a pacienty se dvěma nebo třemi pozitivními APLA na základě shromážděných informací naznačujících, že pozitivita ve více než jednom testu byla spojena s vyšším trombotickým rizikem.

Trombocytopenie se u APS vyskytuje s frekvencí v rozmezí od 20 % do 50 % a odhadované riziko krvácení spojené s ní je mnohem nižší než trombotické riziko spojené s aPL. U některých pacientů s potvrzenou diagnózou APS může sekundární imunitní trombocytopenie (ITP) vést k těžké trombocytopenii s následným velkým krvácením. Současně byla v několika studiích popsána přítomnost antifosfolipidových protilátek (aPL) u pacientů s diagnózou primární ITP, i když s některými specifickými charakteristikami souvisejícími zejména s různorodostí antigenních cílů. I když nespadá do kritérií definujících APS, měla by být trombocytopenie považována za varovný signál „vysoko rizikového“ APS, a proto by měla být důkladně vyhodnocena. Pro stratifikaci rizika paradoxní trombózy by měla být posouzena i přítomnost aPL u pacientů s ITP. Podrobně, kromě vysokého hemoragického rizika u sekundární trombocytopenie jsou pacienti se souběžnou diagnózou APS nebo pouze protilátkami ohroženi také arteriální a venózní trombózou. Patogeneze trombocytopenie u pacientů s pozitivními antifosfolipidovými protilátkami není zcela objasněna. Na základě aktuálně dostupných údajů však byly navrženy čtyři různé hypotézy patogeneze, včetně sekundární imunitní trombocytopenie, snížené produkce krevních destiček, zvýšeného hromadění krevních destiček a zvýšené spotřeby krevních destiček. Pokyny pro léčbu trombocytopenie spojené s APS lze vyvodit z léčebných strategií ITP. Konvenční léčba trombocytopenie související s APS u dospělých zahrnuje terapii první linie glukokortikoidy a imunoglobulinem. Léky cílené na B-buňky jsou účinné v léčbě APS. Studie zjistily, že rituximab může zlepšit klinické projevy (včetně trombocytopenie) a sérologické ukazatele v pozdní fázi léčby APS. Splenektomie je vyhrazena pro refrakterní pacienty, kteří mají závažné krvácivé příznaky a jsou rezistentní na glukokortikoidy a imunosupresiva. Plazmaferézu lze použít u pacientů s CAPS, pokud se objeví závažná trombocytopenie. Agonisté trombopoetinového receptoru mohou zvýšit riziko trombózy u pacientů s APS a měli by být používáni s opatrností. Pokud trombóza koexistuje s krvácivými příhodami spojenými s trombocytopenií, pokud počet krevních destiček dosáhne bezpečných hodnot (> 50×109/l), doporučuje se glukokortikoid v kombinaci s antikoagulační léčbou. Je obtížné léčit pacienty s APS s těžkou trombocytopenií a závažným krvácením. V předchozí literatuře bylo popsáno, že u některých pacientů může dojít k významnému zvýšení počtu krevních destiček po léčbě hormony nebo rituximabem, imunosupresivy atd., ale snadno dochází k relapsu a je obtížné jej udržet. Pokles aPL není patrný a je obtížné jej zcela odstranit. Je to obtížný bod v léčbě hematologie.

Anti-CD38 protilátka, která se zaměřuje na plazmatické buňky, byla použita u mnohočetného myelomu v řadě klinických studií a prokázala dobré terapeutické účinky. Kromě toho současně probíhají klinické studie analogů anti-CD38 protilátek, jako je fizumatumumab, při léčbě autoimunitních onemocnění včetně membránové nefropatie a systémového lupus erythematodes (SLE). V zahraničí byla popsána kazuistika anti-CD38 protilátky v léčbě APS a bylo zjištěno, že může významně snížit titr antifosfolipidových protilátek. V procesu léčby pacientů s ITP antifosfolipidovými protilátkami jsme zjistili, že anti-CD38 protilátka dokáže nejen rychle zvýšit počet krevních destiček, ale také významně snížit titr antifosfolipidových protilátek, což může mít významný terapeutický účinek na APS. daratumumabu k odstranění APS se sekundární trombocytopenií může být účinné a představuje novou terapeutickou strategii.

Vyšetřovatelé proto navrhli tuto klinickou studii k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti anti-CD38 protilátky při léčbě antifosfolipidového syndromu se sekundární trombocytopenií.