En prospektiv, enarms og åpen klinisk studie av anti-CD38-antistoff i behandling av antifosfolipidsyndrom med sekundær trombocytopeni

Antifosfolipidsyndromet (APS) er en systemisk autoimmun lidelse karakterisert ved tilbakevendende trombose og/eller obstetrisk sykelighet sammen med vedvarende antifosfolipidantistoffer (APLA), inkludert lupus antikoagulant (LA), anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI). ) og/eller anti-kardiolipin (aCL) antistoffer. APS er en av de vanligste ervervede trombofiliene, og i motsetning til de fleste genetiske trombofiliene, er den assosiert med både venøs og arteriell trombose. De dype venene i underekstremitetene og den cerebrale arterielle sirkulasjonen er henholdsvis de hyppigst berørte venøse og arterielle stedene. Det har blitt påstått at "to treff" er nødvendig for å utløse en trombotisk hendelse ved antifosfolipidsyndrom. Denne hypotesen argumenterer for at antifosfolipidantistoffer gir det første treffet ved å skape en generalisert prokoagulant tilstand, som konspirerer med et andre treff (ofte kryptisk og potensielt et resultat av subklinisk vaskulær skade, stase eller betennelse) som utløser trombose. Beviset for at IgG-antistoffer som retter seg mot domene I av β2GPI bidrar til den protrombotiske tilstanden til antifosfolipidsyndrom er overbevisende. I mellomtiden støtter data også roller for andre isotyper av aβ2GPI, antistoffer som retter seg mot heterotypiske komplekser av fosfolipider og fosfolipidbindende proteiner, og antistoffer som retter seg direkte mot fosfolipider. Gitt at de fleste mekanistiske studier har fokusert på enten polyklonale IgG-fraksjoner isolert fra pasienter med antifosfolipidsyndrom eller IgG anti-β2GPI, kunne vi dessverre ikke bygge en nyansert modell av hvordan forskjellige arter av antifosfolipidantistoffer konspirerer for å forårsake ulike manifestasjoner av antifosfolipidsyndrom.

Sapporo klassifiseringskriteriene for APS ble først foreslått i 1999, og oppdatert på den ellevte internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer i Sydney i 2006. Pasienten må ha både kliniske og laboratoriekriterier for å møte en diagnose av APS. Kliniske kriterier inkluderer enten objektivt bekreftet venøs, arteriell eller småkar trombose, eller obstetrisk morbiditet inkludert uforklarlig død av ett eller flere morfologisk normale fostre ved eller utover 10. svangerskapsuke, for tidlig fødsel av ett eller flere morfologisk normale nyfødte før 34. svangerskapsuke, og/eller tre eller flere uforklarlige, påfølgende spontane aborter før 10. svangerskapsuke. Siden disse kliniske manifestasjonene er utbredt i den generelle befolkningen og kan ha en multifaktoriell etiologi, er laboratorieundersøkelser sentrale for diagnosen APS. Det oppdaterte Sydney klassifiseringsskjemaet krever også spesifikke laboratoriekriterier: en lupus antikoagulant oppdaget i henhold til retningslinjer publisert av International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), anticardiolipin (aCL) antistoffer (IgG eller IgM) som overstiger 40 IgG eller IgM antifosfolipidenheter, eller anti-β2GPI-antistoffer (IgG eller IgM) ved nivåer som overstiger 99. persentilen, målt ved enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). For å minimere risikoen for å stille en diagnose basert på forbigående ntifosfolipid-antistoffer, er anbefalingene å utføre analyser ved to separate anledninger, med minst tolv ukers mellomrom. De viktigste endringene som ble gjort i 2006-revisjonen av Sapporo-kriteriene var at anti-β2GPI-antistoff var inkludert for første gang, og det ble gitt en anbefaling om å klassifisere pasienter i de med bare én positiv APLA og de med to eller tre positive APLA, basert på akkumulerende informasjon som tyder på at positivitet i mer enn en enkelt analyse var assosiert med høyere trombotisk risiko.

Trombocytopeni forekommer i APS med en frekvens som varierer fra 20 % til 50 %, og den estimerte blødningsrisikoen forbundet med det er mye lavere enn den trombotiske risikoen forbundet med aPL. Hos noen pasienter med bekreftet APS-diagnose kan sekundær immuntrombocytopeni (ITP) føre til alvorlig trombocytopeni med påfølgende større blødninger. Samtidig er tilstedeværelsen av antifosfolipidantistoffer (aPL) hos pasienter med diagnosen primær ITP blitt rapportert i flere studier, men med noen spesifikke egenskaper spesielt relatert til variasjonen av antigene mål. Selv om det ikke går inn i APS-definisjonskriteriene, bør trombocytopeni betraktes som et advarselstegn på en "høyrisiko" APS og derfor grundig evaluert. Tilstedeværelsen av aPL hos pasienter med ITP bør også vurderes for å stratifisere risikoen for paradoksal trombose. I detalj, foruten den høye blødningsrisikoen ved sekundær trombocytopeni, er pasienter med samtidig diagnose av APS eller bare antistoffer også utsatt for arteriell og venøs trombose. Patogenesen av trombocytopeni hos antifosfolipidantistoff-positive pasienter er ikke fullt ut forstått. Basert på tilgjengelige data ble det imidlertid foreslått fire forskjellige patogenesehypoteser, inkludert sekundær immuntrombocytopeni, redusert blodplateproduksjon, økt blodplatesamling og økt blodplateforbruk. Retningslinjene for behandling av APS-assosiert trombocytopeni kan trekkes fra behandlingsstrategiene til ITP. Konvensjonell behandling av voksen APS-assosiert trombocytopeni inkluderer førstelinjebehandling med glukokortikoid og immunglobulin. B-cellemålrettede legemidler er effektive i behandlingen av APS. Studier har funnet at rituximab kan forbedre de kliniske manifestasjonene (inkludert trombocytopeni) og serologiske indikatorer i det sene stadiet av APS-behandling. Splenektomi er forbeholdt refraktære pasienter som har alvorlige blødningssymptomer og er resistente mot glukokortikoider og immunsuppressiva. Plasmaferese kan brukes hos pasienter med CAPS når alvorlig trombocytopeni oppstår. Trombopoietinreseptoragonister kan øke risikoen for trombose hos APS-pasienter og bør brukes med forsiktighet. Når trombose eksisterer samtidig med blødningshendelser assosiert med trombocytopeni, hvis blodplateantallet når sikre nivåer (> 50×109/L), anbefales glukokortikoid kombinert med antikoagulantbehandling. Det er vanskelig å behandle APS-pasienter med alvorlig trombocytopeni og alvorlig blødning. Det er rapportert i tidligere litteratur at blodplater kan øke betydelig hos enkelte pasienter etter behandling med hormoner eller rituximab, immundempende midler etc., men det er lett å få tilbakefall og vanskelig å vedlikeholde. Reduksjonen av aPL er ikke åpenbar og det er vanskelig å fjerne fullstendig. Det er et vanskelig punkt i behandlingen av hematologi.

Anti-CD38-antistoff, som retter seg mot plasmaceller, har blitt brukt ved multippelt myelom i en rekke kliniske studier og har vist god terapeutisk effekt. I tillegg utføres også kliniske studier av anti-CD38-antistoffanaloger som fizumatumumab i behandling av autoimmune sykdommer inkludert membranøs nefropati og systemisk lupus erythematosus (SLE). En kasusrapport av anti-CD38-antistoff ved behandling av APS er rapportert i utlandet, og det er funnet at det kan redusere titeren av antifosfolipidantistoffer betydelig. I prosessen med å behandle ITP-pasienter med antifosfolipid-antistoffer fant vi at anti-CD38-antistoff ikke bare raskt kunne øke blodplateantallet, men også signifikant redusere titeren av antifosfolipidantistoffer, som kan ha en betydelig terapeutisk effekt på APS.Derfor er bruken av daratumumab for å fjerne APS med sekundær trombocytopeni kan være effektivt og representerer en ny terapeutisk strategi.

Derfor utformet etterforskerne denne kliniske studien for å evaluere sikkerheten og effekten av anti-CD38-antistoff i behandlingen av antifosfolipidsyndrom med sekundær trombocytopeni.