Проспективное, одногрупповое и открытое клиническое исследование анти-CD38-антитела при лечении антифосфолипидного синдрома со вторичной тромбоцитопенией

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся рецидивирующим тромбозом и/или акушерской заболеваемостью наряду со стойкими антифосфолипидными антителами (АФЛА), в том числе волчаночным антикоагулянтом (ЛА), анти-β2-гликопротеином I (анти-β2GPI). ) и/или антитела к кардиолипину (aCL). АФС является одной из наиболее распространенных приобретенных тромбофилий и, в отличие от большинства генетических тромбофилий, связана как с венозным, так и с артериальным тромбозом. Глубокие вены нижних конечностей и мозговое артериальное кровообращение являются наиболее часто поражаемыми венозными и артериальными участками соответственно. Было высказано предположение, что для запуска тромботического события при антифосфолипидном синдроме необходимы «два удара». Эта гипотеза утверждает, что антифосфолипидные антитела обеспечивают первое попадание, создавая генерализованное прокоагулянтное состояние, которое сочетается со вторым попаданием (часто скрытым и потенциально являющимся результатом субклинического повреждения сосудов, стаза или воспаления), которое вызывает тромбоз. Доказательства того, что антитела IgG, нацеленные на домен I β2GPI, способствуют протромботическому состоянию антифосфолипидного синдрома, убедительны. Между тем, данные также подтверждают роль других изотипов aβ2GPI, антител, которые нацелены на гетеротипические комплексы фосфолипидов и белков, связывающих фосфолипиды, и антител, которые нацелены непосредственно на фосфолипиды. Учитывая, что большинство механистических исследований были сосредоточены либо на поликлональных фракциях IgG, выделенных у пациентов с антифосфолипидным синдромом, либо на IgG анти-β2GPI, мы, к сожалению, не смогли построить детальную модель того, как различные виды антифосфолипидных антител вызывают различные проявления антифосфолипидного синдрома.

Критерии классификации Саппоро для АФС были впервые предложены в 1999 г. и обновлены на Одиннадцатом Международном конгрессе по антифосфолипидным антителам в Сиднее в 2006 г. Пациент должен иметь как клинические, так и лабораторные критерии, чтобы соответствовать диагнозу АФС. Клинические критерии включают либо объективно подтвержденный тромбоз вен, артерий или мелких сосудов, либо акушерскую заболеваемость, в том числе необъяснимую смерть одного или нескольких морфологически нормальных плодов на 10-й неделе беременности или позднее, преждевременное рождение одного или нескольких морфологически нормальных новорожденных до 34-й недели беременности. неделя беременности и/или три или более необъяснимых самопроизвольных аборта подряд до 10-й недели беременности. Поскольку эти клинические проявления распространены среди населения в целом и могут иметь многофакторную этиологию, лабораторные исследования занимают центральное место в диагностике АФС. Обновленная Сиднейская классификационная схема также требует определенных лабораторных критериев: волчаночный антикоагулянт, обнаруженный в соответствии с рекомендациями, опубликованными Международным обществом тромбоза и гемостаза (ISTH), антитела к кардиолипину (aCL) (IgG или IgM), превышающие 40 антифосфолипидных единиц IgG или IgM, или антитела против β2GPI (IgG или IgM) на уровнях, превышающих 99-й процентиль, измеренный с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Чтобы свести к минимуму риск постановки диагноза на основании временных антифосфолипидных антител, рекомендуется проводить анализы в двух отдельных случаях с интервалом не менее двенадцати недель. Основные изменения, внесенные в пересмотренные в 2006 г. критерии Саппоро, заключались в том, что антитела к β2GPI были была включена впервые, и была дана рекомендация классифицировать пациентов на пациентов только с одним положительным APLA и пациентов с двумя или тремя положительными APLA на основе накопленной информации, предполагающей, что положительный результат более чем в одном анализе был связан с более высоким риском тромбообразования.

Тромбоцитопения встречается при АФС с частотой от 20% до 50%, и предполагаемый риск кровотечения, связанный с ней, намного ниже, чем тромботический риск, связанный с АФЛ. У некоторых пациентов с подтвержденным диагнозом АФС вторичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) может привести к тяжелой тромбоцитопении с последующим массивным кровотечением. В то же время в нескольких исследованиях сообщалось о наличии антифосфолипидных антител (аФЛ) у пациентов с диагнозом первичной ИТП, хотя и с некоторыми специфическими характеристиками, особенно связанными с разнообразием антигенных мишеней. Несмотря на то, что тромбоцитопения не входит в критерии определения АФС, ее следует рассматривать как предупредительный признак АФС «высокого риска» и, следовательно, тщательно оценивать. Наличие АФЛ у пациентов с ИТП также следует оценивать для стратификации риска парадоксального тромбоза. В частности, помимо высокого геморрагического риска при вторичной тромбоцитопении, пациенты с сопутствующим диагнозом АФС или только антитела также подвержены риску артериального и венозного тромбоза. Патогенез тромбоцитопении у пациентов с положительной реакцией на антифосфолипидные антитела до конца не ясен. Однако на основании имеющихся в настоящее время данных были предложены четыре различные гипотезы патогенеза, включая вторичную иммунную тромбоцитопению, снижение продукции тромбоцитов, увеличение пула тромбоцитов и увеличение потребления тромбоцитов. Рекомендации по лечению тромбоцитопении, связанной с АФС, можно извлечь из стратегий лечения ИТП. Традиционное лечение тромбоцитопении, связанной с АФС, у взрослых включает терапию глюкокортикоидами и иммуноглобулинами первой линии. Препараты, нацеленные на В-клетки, эффективны при лечении АФС. Исследования показали, что ритуксимаб может улучшать клинические проявления (включая тромбоцитопению) и серологические показатели на поздней стадии лечения АФС. Спленэктомия показана рефрактерным пациентам с тяжелыми симптомами кровотечения и резистентностью к глюкокортикоидам и иммунодепрессантам. Плазмаферез можно использовать у пациентов с КАФС, когда возникает тяжелая тромбоцитопения. Агонисты рецепторов тромбопоэтина могут повышать риск тромбоза у пациентов с АФС и должны использоваться с осторожностью. При сопутствующем тромбозе кровотечении, связанном с тромбоцитопенией, если число тромбоцитов достигает безопасного уровня (> 50×109/л), рекомендуется глюкокортикоид в сочетании с антикоагулянтной терапией. Трудно лечить пациентов с АФС с тяжелой тромбоцитопенией и сильным кровотечением. В предыдущей литературе сообщалось, что тромбоциты могут быть значительно повышены у некоторых пациентов после лечения гормонами или ритуксимабом, иммунодепрессантами и т. д., но это легко рецидивирует и его трудно поддерживать. Снижение АФЛ неочевидно, и его трудно полностью устранить. Это сложный момент в лечении гематологии.

Антитело к CD38, нацеленное на плазматические клетки, использовалось при множественной миеломе в ряде клинических исследований и показало хороший терапевтический эффект. Кроме того, одновременно проводятся клинические испытания аналогов анти-CD38-антител, таких как физуматумумаб, в лечении аутоиммунных заболеваний, включая мембранозную нефропатию и системную красную волчанку (СКВ). За рубежом сообщалось о случае использования анти-CD38-антитела при лечении АФС, и было обнаружено, что оно может значительно снижать титр антифосфолипидных антител. В процессе лечения пациентов с ИТП антифосфолипидными антителами мы обнаружили, что анти-CD38-антитела могут не только быстро увеличивать количество тромбоцитов, но и значительно снижать титр антифосфолипидных антител, что может иметь значительный терапевтический эффект при АФС. Даратумумаб для лечения АФС со вторичной тромбоцитопенией может быть эффективным и представляет собой новую терапевтическую стратегию.

Поэтому исследователи разработали это клиническое испытание для оценки безопасности и эффективности анти-CD38-антитела при лечении антифосфолипидного синдрома со вторичной тромбоцитопенией.