속발성 혈소판 감소증을 동반한 항인지질 증후군의 치료에서 항-CD38 항체의 전향적, 단일군 및 개방 임상 연구

항인지질 증후군(APS)은 루푸스항응고인자(LA), 항-β2-당단백질 I(항-β2GPI ) 및/또는 항카디오리핀(aCL) 항체. APS는 가장 흔한 후천성 혈전성향증 중 하나이며 대부분의 유전성 혈전성향증과는 달리 정맥 및 동맥 혈전증과 관련이 있습니다. 다리의 깊은 정맥과 대뇌 동맥 순환은 각각 가장 일반적으로 영향을 받는 정맥 및 동맥 부위입니다. 항인지질 증후군에서 혈전성 사건을 촉발하려면 "두 번의 공격"이 필요하다고 가정했습니다. 이 가설은 항인지질 항체가 혈전증을 유발하는 두 번째 적중(종종 모호하고 잠재적으로 무증상 혈관 손상, 정체 또는 염증의 결과)과 공모하는 일반화된 응고 촉진 상태를 생성하여 첫 번째 적중을 제공한다고 주장합니다. β2GPI의 도메인 I을 표적으로 하는 IgG 항체가 항인지질 증후군의 혈전 유발 상태에 기여한다는 증거는 설득력이 있습니다. 한편, 데이터는 또한 인지질과 인지질 결합 단백질의 이형 복합체를 표적으로 하는 항체, 인지질을 직접 표적으로 하는 항체, aβ2GPI의 다른 이소형에 대한 역할을 지원합니다. 대부분의 기계론적 연구가 항인지질 증후군 환자로부터 분리된 다클론성 IgG 분획 또는 IgG 항-β2GPI에 초점을 맞추었다는 점을 감안할 때 불행히도 다양한 종류의 항인지질 항체가 공모하여 항인지질 증후군의 다양한 징후를 일으키는 방법에 대한 미묘한 모델을 구축할 수 없었습니다.

APS에 대한 삿포로 분류 기준은 1999년에 처음 제안되었으며 2006년 시드니에서 열린 항인지질 항체에 관한 제11차 국제 회의에서 업데이트되었습니다. 환자는 APS 진단을 충족하기 위해 임상 및 실험실 기준을 모두 갖추어야 합니다. 임상 기준에는 객관적으로 확인된 정맥, 동맥 또는 소혈관 혈전증, 또는 임신 10주 또는 그 이후에 한 명 이상의 형태학적으로 정상적인 태아의 원인 불명의 사망, 34주 이전에 한 명 이상의 형태학적으로 정상적인 신생아의 조산을 포함하는 산과적 이환이 포함됩니다. 임신 주 및/또는 임신 10주 이전에 3회 이상의 설명되지 않은 연속적인 자연유산. 이러한 임상 증상은 일반 인구에서 만연하고 다인성 병인을 가질 수 있기 때문에 실험실 조사는 APS 진단의 핵심입니다. 업데이트된 시드니 분류 체계는 또한 특정 실험실 기준을 요구합니다: 국제 혈전증 및 지혈 학회(ISTH)에서 발행한 지침에 따라 검출된 루푸스 항응고인자, 40 IgG 또는 IgM 항인지질 단위를 초과하는 항카디오리핀(aCL) 항체(IgG 또는 IgM), 또는 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)로 측정한 99번째 백분위수를 초과하는 수준의 항-β2GPI 항체(IgG 또는 IgM). 일시적인 ntiphospholipid 항체에 기반한 진단의 위험을 최소화하기 위해 권장 사항은 최소 12주 간격으로 두 차례에 걸쳐 분석을 수행하는 것입니다. 2006년 삿포로 기준 개정에서 이루어진 주요 변경 사항은 항-β2GPI 항체가 처음으로 포함되었으며, 단일 검사 이상의 양성이 더 높은 혈전 위험과 관련이 있음을 시사하는 축적된 정보를 기반으로 APLA 양성이 1개만 있는 환자와 APLA가 2개 또는 3개 양성인 환자로 환자를 분류하도록 권고했습니다.

혈소판 감소증은 20%에서 50% 범위의 빈도로 APS에서 발생하며, 이와 관련된 예상 출혈 위험은 aPL과 관련된 혈전 위험보다 훨씬 낮습니다. APS 진단이 확인된 일부 환자의 경우 이차성 면역 혈소판 감소증(ITP)이 심각한 혈소판 감소증으로 이어져 주요 출혈을 유발할 수 있습니다. 동시에 여러 연구에서 일차 ITP로 진단된 환자에서 항인지질항체(aPL)의 존재가 여러 연구에서 보고되었지만 특히 다양한 항원 표적과 관련된 일부 특정 특성이 있습니다. APS 정의 기준에 들어가지 않더라도 혈소판감소증은 "고위험" APS의 경고 신호로 간주하여 철저히 평가해야 합니다. ITP 환자에서 aPL의 존재는 역설적 혈전증의 위험을 계층화하기 위해 평가되어야 합니다. 구체적으로, 속발성 혈소판감소증의 높은 출혈 위험 외에도 APS 또는 항체만 동반 진단된 환자도 동맥 및 정맥 혈전증의 위험이 있습니다. 항인지질 항체 양성 환자에서 혈소판 감소증의 병인은 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 현재 이용 가능한 데이터를 기반으로 이차성 면역 혈소판 감소증, 혈소판 생성 감소, 혈소판 풀링 증가 및 혈소판 소비 증가를 포함한 네 가지 다른 병인 가설이 제안되었습니다. APS 관련 혈소판 감소증 치료 지침은 ITP의 치료 전략에서 교훈을 얻을 수 있습니다. 성인 APS 관련 혈소판 감소증의 기존 치료에는 1차 글루코코르티코이드 및 면역글로불린 요법이 포함됩니다. B 세포 표적 약물은 APS 치료에 효과적입니다. 연구에 따르면 리툭시맙은 APS 치료 후기 단계에서 임상 증상(혈소판 감소증 포함)과 혈청학적 지표를 개선할 수 있습니다. 비장절제술은 심한 출혈 증상이 있고 글루코코르티코이드와 면역억제제에 내성이 있는 난치성 환자에게 적용됩니다. 중증 혈소판감소증이 발생한 CAPS 환자에게 혈장분리반출법을 사용할 수 있습니다. 트롬보포이에틴 수용체 작용제는 APS 환자에서 혈전증의 위험을 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용해야 합니다. 혈전증이 혈소판 감소증과 관련된 출혈 사건과 공존할 때 혈소판 수가 안전한 수준(> 50×109/L)에 도달하면 항응고제 요법과 병용한 글루코코르티코이드가 권장됩니다. 심각한 혈소판 감소증과 심한 출혈이 있는 APS 환자를 치료하는 것은 어렵습니다. 호르몬이나 리툭시맙, 면역억제제 등의 치료 후 일부 환자에서 혈소판이 유의하게 증가할 수 있으나 재발이 쉽고 유지가 어렵다는 것이 선행문헌에서 보고된 바 있다. aPL의 감소는 뚜렷하지 않으며 완전히 제거하기 어렵습니다. 혈액학 치료에서 어려운 점입니다.

형질 세포를 표적으로 하는 항-CD38 항체는 다수의 임상 연구에서 다발성 골수종에 사용되어 왔으며 우수한 치료 효과를 나타냈습니다. 또한 피주마투무맙(fizumatumumab)과 같은 항CD38 항체 유사체의 막성 신증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 등 자가면역질환 치료에 대한 임상도 동시에 진행하고 있다. APS 치료에서 항-CD38 항체에 대한 증례 보고가 해외에서 보고되었으며, 항인지질항체의 역가를 유의하게 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 항인지질 항체로 ITP 환자를 치료하는 과정에서 항-CD38 항체는 혈소판 수를 빠르게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 항인지질 항체의 역가를 현저히 감소시켜 APS에 상당한 치료 효과를 나타낼 수 있음을 발견했습니다. 속발성 혈소판 감소증이 있는 APS를 제거하기 위한 daratumumab의 치료는 효과적일 수 있으며 새로운 치료 전략을 나타냅니다.

따라서 연구자들은 속발성 혈소판 감소증이 있는 항인지질 증후군의 치료에서 항-CD38 항체의 안전성과 효능을 평가하기 위해 이 임상 시험을 설계했습니다.