再発/難治性MDSおよびAMLに対するダンバティルセン単剤療法とそれに続くベネトクラクスとの併用療法

これは、改訂された国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）によって判定された中度/高度/超高度骨髄異形成症候群（MDS）または急性期の患者を対象に、単独療法としてのダンバティルセンとその後のベネトクラクスとの併用療法としての安全性と有効性を調査する第1相試験です。再発した骨髄性白血病（AML）または最前線の治療に抵抗性のある患者。 Danvatirsen は、シグナル伝達物質および転写 3 (STAT3) の活性化因子の次世代の高親和性アンチセンス オリゴヌクレオチド阻害剤であり、in vitro での前臨床活性と、原発患者の MDS および AML 幹細胞における in vivo での良好な細胞内取り込みを示しています。 STAT3 は、いくつかの悪性腫瘍で過剰発現され、調節不全となる転写因子です。 ベネトクラクスは、一部の種類のがん細胞に見られる抗アポトーシスタンパク質である B 細胞リンパ腫 2 (BCL-2) に対する市販の強力な選択的小分子阻害剤です。 以前の研究では、STAT3 と骨髄性細胞白血病-1 (MCL-1) の過剰発現の間に強い相関があることが実証されています。 MCL-1は、BCL-2ファミリーに属するマルチドメイン抗アポトーシスタンパク質であり、内因性アポトーシス経路を調節し、MDSおよびAMLにおけるベネトクラクスなどの新規治療法に対する治療抵抗性の媒介において中心的な役割を果たします。

FDAが承認した治療法により、新たに診断されたAMLの分野が前進しましたが、再発/難治性（R/R）MDSおよびR/R AMLは依然として予後が悪く、全生存期間の中央値は4～10か月です。

研究チームは、再発/難治性の高リスクMDS/AMLの治療のために、ダンバティルセンを単剤療法として、その後ベネトクラクスと併用することを研究する革新的な臨床試験を設計しました。 研究チームは、MDS/AML幹細胞および前駆細胞におけるSTAT3阻害の効果と標的遺伝子発現への影響をリアルタイムで評価できるいくつかの重要な薬力学的エンドポイントを組み込む予定である。 これらの相関研究は、STAT3 阻害に最も反応する可能性が高い患者のサブセットを特定するのに役立ちます。 異常な幹細胞を直接標的にしてモニタリングすることは、最近AMLにおいてある程度の注目を集めていますが、これはMDSの治療のための新しいアプローチです。

この研究は、安全性プロファイルを評価し、ダンバティルセン単剤療法の最大耐用量（MTD）を決定し、その後ダンバティルセン単剤療法の安全性が確立されたらベネトクラクスと併用するための、2つの異なるサブ研究の第1相用量漸増プロトコールとして設計されました。 中度/高度/超高度のIPSS-R MDSまたはAMLを有し、再発した/またはFDAが承認した治療選択肢がなく利用可能なすべての最前線療法に抵抗性である患者が両方のサブ研究に登録される。 MTD を決定する目的は、推奨されるフェーズ 2 用量となる、安全かつ生物学的に有効な最小用量を見つけることができるようにすることです。 両方のサブ研究では、安全性、有効性、PK/PD の評価を使用して、推奨される第 2 相用量が通知されます。

アーム/グループについては、このレコードの「アーム/グループ」モジュールで詳しく説明されています。 各サブ研究の用量漸増は次のとおりです。

サブ研究 1 (ダンバティルセン単剤療法): ダンバティルセン単剤療法の用量漸増段階に登録される患者の最大数は 12 人で、患者は 3 人のコホートで治療されます。目標用量制限毒性（DLT）率が25％である場合、現在の用量で観察されたDLT率が0.197以下の場合、次の患者コホートは次に高い用量で治療されます。 > 0.298 の場合、投与量は次に低い投与量レベルに段階的に減らされます。 それ以外の場合、次の患者コホートは現在の用量で登録されます。 用量漸増は中止され、最大耐用量 (MTD) が決定されます: (1) すべての患者が登録されたら、(2) 6 人の患者が同じ用量レベルで治療を受けて中止が決定された、または (3) 全員が投与量は毒性が強すぎることが判明しています。 用量制限毒性（DLT）について評価できない患者は置き換えられます。 1 サイクルの合計期間は約 4 週間 (28 日) です。

サブ研究 2 (ダンバティルセン + ベネトクラクス併用): 併用療法の用量漸増は、用量漸増が中止され、最大耐用量 (MTD) が決定されることを除いて、ダンバティルセン単独療法について上記と同じです: (1) すべての患者が登録されたら、 (2) 9 人の患者が同じ用量レベルで治療を受け、中止が決定された、または (3) すべての用量が毒性が強すぎることが判明した。 1 サイクルの合計期間は、やはり約 4 週間 (28 日) です。

用量の変更 (「アーム/グループ」を参照):

用量変更ガイドラインは両方のサブ研究に適用され、最小限の推奨事項です。 治験依頼者の承認後のPIの臨床判断に基づいて、さらなる減量が許可されます。

一般に、グレード 3 以上の血液毒性がある場合は、検査値を毎週 (またはグレード 2 以下になるまではより頻繁に) モニタリングする必要があります。

治療関連毒性（血液学的）に対する提案された用量修正 最悪の毒性（CTCAE V5.0 グレード推奨用量修正） 血小板減少症：グレード 4（血小板 < 25,000/mm3） ≤ グレード 2 に解決するまで用量を延期

• 7日以内にグレード2以下に回復した場合は、用量レベルを維持する
• 7日を超えて21日以内にグレード2以下に回復した場合、用量レベルを1下げる
• 21日以内にグレード3以下に改善しない場合は、治療を永久に中止してください。

治療関連毒性（非血液学的）に対する提案された用量修正 最悪の毒性（CTCAE V5.0グレードの推奨用量修正） グレード2：グレード1以下になるまで用量を遅らせ、またはベースラインを維持し、用量レベルを維持する グレード3：グレード1以下に解決するまで用量を遅らせるまたはベースライン

• 7 日以内に回復した場合は、用量レベルを維持します
• 7 日を超え 14 日以内に回復した場合は、用量レベルを 1 つ下げます。
• 14 日以内に改善しない場合は、治療を永久に中止します。 グレード 4 : 治療を永久に中止します。

Danvatirsen の用量減量 毒性のための用量減量は、現在のレベルより 1 つ下の用量レベルまで許可されます。 最低用量 1 mg/kg の場合、その用量レベルを下回る 0.5 mg/kg まで用量の減量が許可されます。 毒性のために所定の患者の用量が減少したら、さらなる用量の減少が必要でない限り、その後のすべての注入でこの用量を投与する必要があります。 その後の用量の再増加には、PI との相談が必要になります。 最大 1 回の線量レベルの減少が許可されます。

ベネトクラクスの用量変更:

サイクル 1 では、ベネトクラクスは毎日目標用量まで増量されます。 患者は1日目に100mg、2日目に200mg、3日目以降に400mgを投与されるか、アゾールを併用している場合はベネトクラクスのラベルごとに調整された用量が投与されます。 目標は、骨髄細胞減少および/または骨髄抑制を伴う骨髄寛解がサイクル 1 の 28 日目より早く確認されない限り、サイクル 1 で 28 日間ベネトクラクスを投与することです。 この場合、ベネトクラクス関連の骨髄抑制やさらなる骨髄形成不全/無形成を避けるために、PIからの議論と承認の後、ベネトクラクスをより早期に中止することができます。

初期反応評価は 21 日間の治験治療後に行われます。 疾患が安定している参加者または奏効している参加者は、治療医師およびPIが臨床的利益を得ていると感じた場合、研究が完了するまで研究を続けることができます。 重大なAEや進行性疾患のある参加者、または6サイクルの治療後に臨床効果が見られない参加者は研究から除外されるべきである。 治療期間は個人の反応、病気の進行の証拠、耐性によって異なります。 重大な有害事象がない場合、治療は無期限に、または以下の基準のいずれかが適用されるまで継続できます。

• 病気の進行
• さらなる治療の実施を妨げる併発疾患
• 許容できない有害事象
• 参加者が研究からの撤退を決定した、または
• 参加者の状態またはコンプライアンスにおける一般的または特定の変化により、治療する治験責任医師の意見では、参加者はさらなる治療を受け入れられなくなります。

すべての参加者は、最初および/または 2 回目の導入コース (オプション) の 21 日目から 42 日目までに反応評価を受ける必要があります。 血液中に進行性疾患の明らかな証拠がない限り、骨髄穿刺が必要であり、骨髄生検が強く推奨されます。 低細胞性骨髄（細胞密度が 10% 未満）の場合、造血回復の証拠がある場合は、骨髄検査の再検査を考慮する必要があります。 複数の骨髄検査が行われる場合、最後の検査は患者の反応を分類するために使用されます。 最終的な反応は、治療開始から遅くとも 42 日目までに決定されます。

治療中、すべての参加者はサイクル 3 の前に反応評価を受ける必要があります。 血液中に進行性疾患の明確な証拠がない限り、骨髄穿刺（BMA）が必要であり、骨髄生検が強く推奨されます。 低細胞性骨髄（細胞密度が 10 % 未満）の場合、造血回復の証拠がある場合は、骨髄検査の繰り返しを考慮する必要があります。 複数の骨髄検査が行われる場合、最後の検査は患者の反応を分類するために使用されます。 最終的な反応は、治療の最初のサイクルの開始から 42 日目までに決定されます。 臨床 BMA は、サイクル 3、5、および 7 の前に、その後は 2 サイクルごとの治療後と、最初に応答があった患者の治療終了時に、応答を評価するために繰り返し行う必要があります。

参加者が研究を中止した場合、最終訪問が行われます。 研究治療の中止後、参加者は治験責任医師または治療医師の裁量に従って治療を受けます。 治療終了後の来院後、進行/再発していない、またはその後の抗がん療法を開始していない患者は、その後の抗がん療法が開始されるまで、または疾患が進行/再発するまで、最長 3 年間、反応評価のために 3 か月ごとに追跡調査されます。 、どちらか最初に発生したもの。 すべての患者は、治験薬の中止後最長 3 年間、3 か月ごとにその後の抗がん療法の開始と全生存期間 (OS) を記録するために追跡調査されます。 参加者が治験治療に関連すると考えられる有害事象により治験を中止した場合、プロトコール治療の最後の投与後30日以内にフォローアップ来院を実施する必要があります。 すべての毒性が解決するか、ベースラインに戻るか、臨床的に満足のいく状態、安定状態になるか、または不可逆的であるとみなされるまで、少なくとも 14 日ごとに安全性評価を行うことが推奨されます。