Danvatirsen Monoterapi efterfulgt af kombination med Venetoclax ved recidiverende/refraktær MDS & AML

Dette er et fase 1-studie, der undersøger sikkerheden og effekten af ​​Danvatirsen som monoterapi efterfulgt af kombination med Venetoclax hos patienter med mellemliggende/høje/meget høje myelodysplastiske syndromer (MDS) som bestemt af revideret International Prognostic Scoring System (IPSS-R) eller akutte myeloid leukæmi (AML), som har fået tilbagefald eller er refraktære over for frontlinjebehandling. Danvatirsen er en næste generation, højaffinitet, antisense oligonukleotidhæmmer af signaltransducer og aktivator af transkription 3 (eller STAT3), som har vist præklinisk aktivitet in vitro og god intracellulær optagelse in vivo i primære patienters MDS- og AML-stamceller. STAT3 er en transkriptionsfaktor, der er overudtrykt og dysreguleret i flere maligne sygdomme. Venetoclax er en kommercielt tilgængelig, potent, selektiv lille molekylehæmmer af B-celle lymfom-2 (BCL-2), et anti-apoptotisk protein, der findes på nogle typer kræftceller. Tidligere undersøgelser har vist en stærk sammenhæng mellem STAT3 og myeloid celleleukæmi-1 (MCL-1) overekspression. MCL-1 er et multi-domæne anti-apoptotisk protein, der tilhører BCL-2-familien, som regulerer de iboende apoptoseveje og spiller en central rolle i at formidle terapeutisk resistens over for nye terapier såsom Venetoclax i MDS og AML.

Mens FDA godkendte behandlinger har flyttet feltet fremad inden for nyligt diagnosticeret AML, har recidiverende/refraktær (R/R) MDS og R/R AML fortsat en dyster prognose med en median samlet overlevelse på 4-10 måneder.

Studieteamet har designet et innovativt klinisk forsøg for at studere Danvatirsen som monoterapi efterfulgt af kombination med venetoclax til behandling af recidiverende/refraktær højrisiko MDS/AML. Undersøgelsesholdet planlægger at inkorporere flere vigtige farmakodynamiske endepunkter, der vil give en realtidsvurdering af effekten af ​​STAT3-hæmning i MDS/AML-stam- og stamceller og indvirkningen på målgenekspression. Disse korrelative undersøgelser vil hjælpe med at identificere undergrupper af patienter, der er mest tilbøjelige til at reagere på STAT3-hæmning. Selvom direkte målretning og overvågning af afvigende stamceller for nylig har vundet noget indpas i AML, er det en ny tilgang til behandling af MDS.

Dette studie er designet som en fase 1 dosis-eskaleringsprotokol af 2 forskellige delstudier for at evaluere sikkerhedsprofilen, bestemme den maksimale tolererede dosis (MTD) af Danvatirsen monoterapi efterfulgt af kombination med Venetoclax, når sikkerheden for Danvatirsen monoterapi er etableret. Patienter med intermediær/høj/meget høj IPSS-R MDS eller AML, som har recidiveret/eller er refraktære over for al tilgængelig frontlinjebehandling uden FDA godkendte behandlingsmuligheder, vil blive tilmeldt begge delstudier. Formålet med at bestemme MTD er at være i stand til at finde den mindste sikre og biologisk effektive dosis, der er den anbefalede fase 2-dosis. For begge delstudier vil sikkerhed, effekt og vurdering af PK/PD blive brugt til at informere om den anbefalede fase 2-dosis.

Arms/Groups er detaljeret i modulet 'Arms/Groups' i denne post. Dosiseskalering for hvert delstudie er som følger:

Delstudie 1 (Danvatirsen monoterapi): Det maksimale antal patienter, der skal indskrives i dosis-eskaleringsfasen for Danvatirsen monoterapi, er 12, og patienter vil blive behandlet i kohorter på 3. Baseret på undersøgelsesparametre for Bayesian Optimal Interval (BOIN) design med en mål for dosisbegrænsende toksicitet (DLT) på 25 %, hvis den observerede DLT-rate ved den aktuelle dosis ≤ 0,197, vil den næste gruppe patienter blive behandlet med den næste højere dosis. Hvis den er > 0,298, vil doseringen blive deeskaleret til det næste lavere dosisniveau. Ellers vil den næste gruppe patienter blive indskrevet med den aktuelle dosis. Dosiseskalering vil afbrydes, og den maksimale tolererede dosis (MTD) vil blive bestemt: (1) når alle patienter er blevet indskrevet, (2) 6 patienter er blevet behandlet på samme dosisniveau med beslutningen om at blive, eller (3) alle doser viser sig at være for giftige. Patienter, der ikke kan vurderes for dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), vil blive erstattet. Den samlede varighed af 1 cyklus er cirka 4 uger (28 dage).

Delstudie 2 (Danvatirsen + Venetoclax Kombination): Dosiseskalering for kombinationsterapien er som beskrevet ovenfor for Danvatirsen monoterapi bortset fra, at dosiseskalering vil afbrydes, og Maksimal Tolereret Dosis (MTD) vil blive bestemt: (1) når alle patienter er blevet indskrevet, (2) 9 patienter er blevet behandlet på samme dosisniveau med beslutningen om at blive, eller (3) alle doser er fundet for toksiske. Den samlede varighed af 1 cyklus er igen cirka 4 uger (28 dage).

Dosisændringer (refereret i 'Arms/Grupper'):

Retningslinjer for dosisændring gælder for begge delstudier og er minimale anbefalinger. Yderligere reduktioner er tilladt baseret på PI's kliniske vurdering efter sponsorgodkendelse.

I tilfælde af hæmatologisk toksicitet ≥ Grad 3 bør laboratorieværdier generelt overvåges ugentligt (eller hyppigere indtil ≤ Grad 2).

Foreslåede dosisændringer til behandlingsrelateret toksicitet (hæmatologisk) Værste toksicitet (CTCAE V5.0 Grade Anbefalet dosisændring) Trombocytopeni: Grad 4 (blodplade < 25.000/mm3) Dosisforsinkelse indtil ≤ Grad 2

• Hvis det forsvinder til ≤ grad 2 på ≤ 7 dage, skal dosisniveauet opretholdes
• Hvis resolveret til ≤ grad 2 i > 7 men ≤ 21 dage, sænk derefter 1 dosisniveau
• Afbryd behandlingen permanent, hvis den ikke er forsvundet til ≤ grad 3 inden for 21 dage.

Foreslåede dosisændringer til behandlingsrelateret toksicitet (ikke-hæmatologisk) Værste toksicitet (CTCAE V5.0 Grade Recommended Dose Modification) Grad 2: Dosisforsinkelse indtil ≤ Grad 1 eller baseline og bibehold dosisniveau Grad 3: Dosisforsinkelse indtil resolveret til ≤ Grad 1 eller baseline

• Hvis det forsvinder inden for ≤ 7 dage, bibehold dosisniveauet
• Hvis det forsvinder inden for > 7 dage, men ≤ 14 dage, sænk derefter 1 dosisniveau
• Hvis det ikke er løst inden for ≤ 14 dage, afbrydes behandlingen permanent. Grad 4: Afbryd behandlingen permanent

Danvatirsen-dosisreduktioner. Dosisreduktion for toksicitet er tilladt til et dosisniveau under det nuværende niveau. For den laveste dosis på 1 mg/kg tillades dosisreduktion til 0,5 mg/kg under dette dosisniveau. Når en dosis er blevet reduceret for en given patient på grund af toksicitet, bør denne dosis administreres til alle efterfølgende infusioner, medmindre en yderligere dosisreduktion er nødvendig. Enhver efterfølgende dosisreeskalering vil kræve konsultation med PI. Op til 1 dosisniveaureduktion er tilladt.

Venetoclax dosisændringer:

Under cyklus 1 vil venetoclax dosiseskaleres dagligt til måldosis. Patienterne vil modtage 100 mg på dag 1, 200 mg på dag 2 og 400 mg på dag 3 og fremefter, eller justeret dosis pr. venetoclax-mærke, hvis de er på samtidige azoler. Målet er at administrere 28 dages venetoclax i cyklus 1, medmindre marvremission med samtidig marvhypocellularitet og/eller myelosuppression bekræftes tidligere end cyklus 1 dag 28. I dette tilfælde kan venetoclax stoppes tidligere for at undgå venetoclax-relateret myelosuppression eller yderligere marvhypo/aplasi efter diskussion og godkendelse fra PI.

Indledende responsvurdering vil finde sted efter 21 dages undersøgelsesterapi. Deltagere med stabil eller reagerende sygdom kan fortsætte med undersøgelsen, indtil undersøgelsen er afsluttet, hvis deres behandlende læge og PI føler, at de opnår klinisk fordel. Deltagere med signifikant AE'er eller progressiv sygdom eller dem, der ikke har nogen klinisk fordel efter 6 behandlingscyklusser, bør fjernes fra undersøgelsen. Behandlingens varighed vil afhænge af individuel respons, tegn på sygdomsprogression og tolerance. I fravær af væsentlige bivirkninger kan behandlingen fortsætte på ubestemt tid eller indtil et af følgende kriterier gælder:

• Sygdomsprogression
• Interkurrent sygdom, der forhindrer yderligere administration af behandling
• Uacceptable uønskede hændelser
• Deltageren beslutter sig for at trække sig fra undersøgelsen ELLER
• Generelle eller specifikke ændringer i deltagerens tilstand eller compliance gør deltageren uacceptabel for yderligere behandling efter den behandlende investigator.

Alle deltagere skal gennemgå responsevalueringer mellem dag 21 og dag 42 af første og/eller andet introduktionskursus (valgfrit). Medmindre der er klare tegn på progressiv sygdom i blodet, er knoglemarvsaspiration påkrævet, og knoglemarvsbiopsi tilskyndes kraftigt. I tilfælde med hypocellulær marv (<10 % cellularitet), bør gentagne knoglemarvsundersøgelser overvejes, når der er tegn på hæmatopoietisk genopretning. Hvis der udføres flere knoglemarvsundersøgelser, vil den sidste undersøgelse blive brugt til at klassificere patientens respons. Det endelige respons vil blive bestemt senest dag 42 fra starten af ​​behandlingen.

Under behandlingen skal alle deltagere gennemgå responsevalueringer før cyklus 3. Medmindre der er klare tegn på progressiv sygdom i blodet, er knoglemarvsaspiration (BMA) påkrævet, og knoglemarvsbiopsi tilskyndes kraftigt. I tilfælde med hypocellulær marv (<10 % cellularitet), bør gentagne knoglemarvsundersøgelser overvejes, når der er tegn på hæmatopoietisk genopretning. Hvis der udføres flere knoglemarvsundersøgelser, vil den sidste undersøgelse blive brugt til at klassificere patientens respons. Det endelige respons vil blive bestemt senest dag 42 fra starten af ​​den første behandlingscyklus. Klinisk BMA bør gentages for at vurdere respons før cyklus 3, 5 og 7 og efterfølgende efter hver anden behandlingscyklus og ved afslutningen af ​​behandlingen for patienter, der oprindeligt reagerede.

Når en deltager afbryder undersøgelsen, vil der blive gennemført et sidste besøg. Efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen vil deltageren blive behandlet i henhold til investigatorens eller den behandlende læges skøn. Efter endt terapibesøg vil patienter, der ikke har progredieret/tilbagefaldet eller påbegyndt efterfølgende anticancerterapi, blive fulgt hver 3. måned for responsvurdering i op til 3 år, indtil påbegyndelse af efterfølgende anticancerterapi eller indtil sygdomsprogression/tilbagefald. , alt efter hvad der indtræffer først. Alle patienter vil blive fulgt for at dokumentere starten af ​​efterfølgende anticancerterapi og overordnet overlevelse (OS) hver 3. måned i op til 3 år efter seponering af studielægemidlet. Hvis en deltager afbrydes fra undersøgelsen på grund af en uønsket hændelse, der anses for at være relateret til undersøgelsesbehandlingen, bør der gennemføres et opfølgningsbesøg senest 30 dage efter den sidste dosis af protokolbehandling. Sikkerhedsvurderinger anbefales mindst hver 14. dag, indtil alle toksiciteter forsvinder, vender tilbage til baseline eller bliver klinisk tilfredsstillende, stabile eller anses for irreversible.