재발성/불응성 MDS 및 AML에서 단바티르센 단일 요법 후 베네토클락스 병용

개정된 국제 예후 점수 체계(IPSS-R) 또는 급성 재발했거나 일선 치료에 불응성인 골수성 백혈병(AML). 단바티르센은 차세대, 고친화성, 신호 변환기의 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제이자 전사 3(또는 STAT3) 활성화제로서 시험관 내 전임상 활성과 1차 환자 MDS 및 AML 줄기 세포에서 생체 내 우수한 세포 내 흡수를 나타냈습니다. STAT3는 여러 악성 종양에서 과발현되고 조절되지 않는 전사 인자입니다. Venetoclax는 일부 유형의 암세포에서 발견되는 세포사멸 방지 단백질인 B-세포 림프종-2(BCL-2)의 상업적으로 이용 가능한 강력하고 선택적인 소분자 억제제입니다. 이전 연구에서는 STAT3와 MCL-1(Myeloid cell leukemia-1) 과발현 사이에 강한 상관관계가 있음을 입증했습니다. MCL-1은 BCL-2 family에 속하는 multi-domain anti-apoptotic protein으로 내인성 apoptosis 경로를 조절하고 MDS 및 AML에서 Venetoclax와 같은 새로운 치료법에 대한 치료 저항성을 매개하는데 중심적인 역할을 합니다.

FDA 승인 치료법이 새로 진단된 AML 분야를 발전시켰지만, 재발성/불응성(R/R) MDS 및 R/R AML은 전체 생존 중앙값이 4-10개월로 계속해서 암울한 예후를 보입니다.

연구팀은 재발성/불응성 고위험 MDS/AML의 치료를 위해 단일 요법 후 베네토클락스와의 병용 요법으로 Danvatirsen을 연구하기 위한 혁신적인 임상 시험을 설계했습니다. 연구 팀은 MDS/AML 줄기 및 전구 세포에서 STAT3 억제 효과와 표적 유전자 발현에 대한 영향을 실시간으로 평가할 몇 가지 중요한 약력학적 종점을 통합할 계획입니다. 이러한 상관 연구는 STAT3 억제에 반응할 가능성이 가장 높은 환자의 하위 집합을 식별하는 데 도움이 될 것입니다. 비정상적인 줄기 세포의 직접적인 표적화 및 모니터링이 최근 AML에서 어느 정도 견인력을 얻었지만 MDS 치료를 위한 새로운 접근 방식입니다.

이 연구는 안전성 프로파일을 평가하고 단바티르센 단독요법의 최대 허용 용량(MTD)을 결정한 후 단바티르센 단독요법의 안전성이 확립되면 베네토클락스와 병용하는 2가지 하위 연구의 1상 용량 증량 프로토콜로 설계되었습니다. FDA 승인 치료 옵션이 없는 모든 이용 가능한 최전선 요법에 대해 재발했거나 불응성인 중간/높음/매우 높은 IPSS-R MDS 또는 AML 환자는 두 하위 연구 모두에 등록됩니다. MTD를 결정하는 목적은 최소 안전하고 생물학적으로 유효한 용량을 권장되는 2상 용량으로 찾을 수 있도록 하는 것입니다. 하위 연구 모두에서 PK/PD의 안전성, 효능 및 평가를 사용하여 권장되는 2상 용량을 알릴 것입니다.

무기/그룹은 이 레코드의 '무기/그룹' 모듈에 자세히 설명되어 있습니다. 각 하위 연구에 대한 용량 증량은 다음과 같습니다.

하위 연구 1(단바티르센 단일요법): 단바티르센 단일요법의 용량 증량 단계에 등록할 최대 환자 수는 12명이며, 환자는 3명의 코호트에서 치료받게 됩니다. 목표 용량 제한 독성(DLT) 비율 25%, 현재 용량에서 관찰된 DLT 비율이 0.197 이하인 경우, 환자의 다음 코호트는 다음으로 더 높은 용량으로 치료됩니다. > 0.298인 경우 투여량은 다음으로 낮은 투여량 수준으로 축소됩니다. 그렇지 않으면 환자의 다음 코호트가 현재 용량으로 등록됩니다. 용량 증량은 중단되고 최대 허용 용량(MTD)은 다음과 같이 결정됩니다. 복용량은 너무 독성이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 용량 제한 독성(DLT)에 대해 평가할 수 없는 환자는 교체됩니다. 1주기의 총 기간은 약 4주(28일)입니다.

하위 연구 2(단바티르센 + 베네토클락스 병용): 병용 요법에 대한 용량 증량은 단바티르센 단독 요법에 대해 위에서 설명한 바와 같지만 용량 증량을 중단하고 최대 내약 용량(MTD)을 결정합니다: (1) 일단 모든 환자가 등록되면, (2) 9명의 환자가 유지 결정과 함께 동일한 용량 수준으로 치료를 받았거나, (3) 모든 용량이 너무 독성이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 1주기의 총 기간은 다시 약 4주(28일)입니다.

용량 수정('군/그룹' 참조):

용량 수정 지침은 하위 연구 모두에 적용되며 최소한의 권장 사항입니다. 후원사의 승인 후 PI의 임상적 판단에 따라 추가 감소가 허용됩니다.

일반적으로 3등급 이상의 혈액학적 독성이 있는 경우 실험실 값을 매주(또는 ≤ 2등급이 될 때까지 더 자주) 모니터링해야 합니다.

치료 관련 독성에 대해 제안된 용량 수정(혈액학적) 최악의 독성(CTCAE V5.0 등급 권장 용량 수정) 혈소판 감소증: 등급 4(혈소판 < 25,000/mm3) ≤ 등급 2로 해결될 때까지 용량 지연

• ≤ 7일 내에 ≤ 등급 2로 해결되면 용량 수준을 유지합니다.
• > 7일 그러나 ≤ 21일 내에 ≤ 등급 2로 해결되는 경우, 용량 수준을 1 낮추십시오.
• 21일 이내에 3등급 이하로 해결되지 않으면 치료를 영구 중단합니다.

치료 관련 독성에 대해 제안된 용량 수정(비혈액학적) 최악의 독성(CTCAE V5.0 등급 권장 용량 수정) 2등급: ≤ 1등급 또는 기준선까지 용량 지연 및 용량 수준 유지 3등급: ≤ 1등급으로 해결될 때까지 용량 지연 또는 기준선

• ≤ 7일 이내에 해결되면 용량 수준을 유지합니다.
• > 7일 ~ ≤ 14일 내에 해소되는 경우, 용량 수준을 1 낮추십시오.
• ≤ 14일 내에 해결되지 않으면 치료를 영구 중단합니다. 등급 4: 치료를 영구 중단합니다.

Danvatirsen 선량 감소 독성에 대한 선량 감소는 현재 수준보다 한 단계 낮은 수준까지 허용됩니다. 1mg/kg의 가장 낮은 용량에 대해서는 그 용량 수준 이하에서 0.5mg/kg까지 용량 감소가 허용됩니다. 독성으로 인해 주어진 환자에 대해 용량이 감소되면 추가 용량 감소가 필요하지 않는 한 이 용량은 모든 후속 주입에 대해 투여되어야 합니다. 후속 용량 재증량은 PI와의 협의가 필요합니다. 최대 1회 용량 감소가 허용됩니다.

베네토클락스 용량 수정:

1주기 동안 베네토클락스는 목표 용량까지 매일 용량을 증량합니다. 환자는 1일차에 100mg, 2일차에 200mg, 3일차 이후에 400mg을 투여받거나, 아졸을 병용하는 경우 베네토클락스 라벨에 따라 조정된 용량을 투여받게 됩니다. 목표는 주기 1 28일보다 일찍 골수 저세포성 및/또는 골수 억제를 수반하는 골수 관해가 확인되지 않는 한 주기 1에서 28일 동안 베네토클락스를 투여하는 것입니다. 이 경우 PI의 논의 및 승인 후에 venetoclax 관련 골수억제 또는 추가적인 골수저/무형성증을 피하기 위해 venetoclax를 더 일찍 중단할 수 있습니다.

연구 치료 21일 후에 초기 반응 평가가 실시됩니다. 안정적이거나 반응하는 질병이 있는 참가자는 치료 의사와 PI가 임상적 이점을 얻고 있다고 느끼는 경우 연구가 완료될 때까지 연구를 계속할 수 있습니다. 유의미한 AE 또는 진행성 질환이 있는 참가자 또는 6주기의 치료 후 임상적 이점이 없는 참가자는 연구에서 제외되어야 합니다. 치료 기간은 개인의 반응, 질병 진행의 증거 및 내성에 따라 달라집니다. 중대한 부작용이 없는 경우, 치료는 무기한으로 또는 다음 기준 중 하나가 적용될 때까지 계속될 수 있습니다.

• 질병 진행
• 추가 치료를 방해하는 병발성 질병
• 용납할 수 없는 부작용
• 참가자가 연구를 중단하기로 결정하거나
• 참가자의 상태 또는 순응도의 일반적이거나 특정한 변화는 치료 조사자의 의견에 따라 참가자를 추가 치료에 대해 허용할 수 없게 만듭니다.

모든 참가자는 첫 번째 및/또는 두 번째 유도 과정(선택 사항)의 21일과 42일 사이에 응답 평가를 받아야 합니다. 혈액에서 진행성 질병의 명확한 증거가 없는 한 골수 흡인이 필요하며 골수 생검이 강력히 권장됩니다. 저세포성 골수(<10% 세포질)가 있는 경우, 조혈 회복의 증거가 있을 때 반복적인 골수 검사를 고려해야 합니다. 골수 검사를 여러 번 수행하는 경우 마지막 검사를 사용하여 환자의 반응을 분류합니다. 최종 반응은 치료 시작 후 42일 이내에 결정됩니다.

치료 중 모든 참여자는 3주기 전에 반응 평가를 받아야 합니다. 혈액에서 진행성 질병의 명확한 증거가 없는 한 골수 흡인(BMA)이 필요하며 골수 생검이 강력히 권장됩니다. 저세포성 골수(<10% 세포질)가 있는 경우, 조혈 회복의 증거가 있을 때 반복적인 골수 검사를 고려해야 합니다. 골수 검사를 여러 번 수행하는 경우 마지막 검사를 사용하여 환자의 반응을 분류합니다. 최종 반응은 치료의 첫 번째 주기 시작 후 42일 이내에 결정됩니다. 임상 BMA는 주기 3, 5 및 7 이전에 반응을 평가하기 위해 반복되어야 하며, 그 이후에는 매 2주기의 치료 후 그리고 초기에 반응한 환자에 대한 치료 종료 시에 반복되어야 합니다.

참가자가 연구를 중단하면 최종 방문이 수행됩니다. 연구 치료를 중단한 후 참가자는 조사자 또는 치료 의사의 재량에 따라 치료를 받게 됩니다. 치료 종료 방문 후 진행/재발하지 않았거나 후속 항암 요법을 시작하지 않은 환자는 후속 항암 요법을 시작할 때까지 또는 질병 진행/재발까지 최대 3년 동안 반응 평가를 위해 3개월마다 추적됩니다. , 먼저 발생하는 것. 모든 환자는 연구 약물 중단 후 최대 3년 동안 3개월마다 후속 항암 요법의 시작 및 전체 생존(OS)을 기록하기 위해 추적됩니다. 참가자가 연구 치료와 관련된 것으로 간주되는 부작용으로 인해 연구를 중단하는 경우 후속 방문은 프로토콜 요법의 마지막 투여 후 30일 이내에 수행되어야 합니다. 안전성 평가는 모든 독성이 해결되거나, 기준선으로 돌아가거나, 임상적으로 만족스럽거나, 안정적이거나, 비가역적이라고 간주될 때까지 최소 14일마다 권장됩니다.