Monoterapia con Danvatirsen seguita dall'associazione con Venetoclax in MDS e AML recidivanti/refrattarie

Si tratta di uno studio di fase 1 che valuta la sicurezza e l'efficacia di Danvatirsen in monoterapia seguita dall'associazione con Venetoclax in pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS) intermedie/alte/molto elevate, come determinato dall'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) o acuto leucemia mieloide (LMA) che hanno avuto una recidiva o sono refrattari alla terapia di prima linea. Danvatirsen è un inibitore oligonucleotidico antisenso di nuova generazione, ad alta affinità, del trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (o STAT3) che ha mostrato attività preclinica in vitro e buon assorbimento intracellulare in vivo nelle cellule staminali primarie di MDS e AML del paziente. STAT3 è un fattore di trascrizione sovraespresso e disregolato in diversi tumori maligni. Venetoclax è un inibitore di piccole molecole disponibile in commercio, potente e selettivo del linfoma-2 a cellule B (BCL-2), una proteina anti-apoptotica presente su alcuni tipi di cellule tumorali. Studi precedenti hanno dimostrato una forte correlazione tra la sovraespressione di STAT3 e leucemia a cellule mieloidi-1 (MCL-1). MCL-1 è una proteina anti-apoptotica multidominio appartenente alla famiglia BCL-2, che regola le vie intrinseche dell'apoptosi e svolge un ruolo centrale nella mediazione della resistenza terapeutica a nuove terapie come Venetoclax in MDS e AML.

Mentre le terapie approvate dalla FDA hanno fatto avanzare il campo nella LMA di nuova diagnosi, la MDS recidivante/refrattaria (R/R) e la LMA R/R continuano ad avere una prognosi infausta, con una sopravvivenza globale mediana di 4-10 mesi.

Il team di studio ha progettato uno studio clinico innovativo per studiare Danvatirsen come monoterapia seguita dall'associazione con venetoclax per il trattamento di MDS/AML recidivante/refrattaria ad alto rischio. Il team di studio prevede di incorporare diversi importanti endpoint farmacodinamici che forniranno una valutazione in tempo reale dell'effetto dell'inibizione di STAT3 nelle cellule staminali e progenitrici MDS/AML e l'impatto sull'espressione genica bersaglio. Questi studi correlati aiuteranno a identificare i sottogruppi di pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere all'inibizione di STAT3. Sebbene il targeting diretto e il monitoraggio delle cellule staminali aberranti abbiano recentemente guadagnato una certa trazione nell'AML, si tratta di un nuovo approccio per il trattamento delle MDS.

Questo studio è stato progettato come un protocollo di aumento della dose di fase 1 di 2 diversi sottostudi per valutare il profilo di sicurezza, determinare la dose massima tollerata (MTD) di Danvatirsen in monoterapia seguita dall'associazione con Venetoclax una volta stabilita la sicurezza di Danvatirsen in monoterapia. I pazienti con IPSS-R MDS o AML intermedio/alto/molto alto che hanno avuto una recidiva/o sono refrattari a tutte le terapie di prima linea disponibili senza opzioni terapeutiche approvate dalla FDA saranno arruolati in entrambi i sottostudi. L'obiettivo della determinazione dell'MTD è riuscire a trovare la dose minima sicura e biologicamente efficace come dose raccomandata per la fase 2. Per entrambi i sottostudi la sicurezza, l'efficacia e la valutazione di PK/PD saranno utilizzate per informare la dose raccomandata di fase 2.

Armi/Gruppi sono dettagliati nel modulo 'Armi/Gruppi' di questo documento. L'escalation della dose per ciascun sottostudio è la seguente:

Sottostudio 1 (Danvatirsen Monotherapy): il numero massimo di pazienti da arruolare nella fase di aumento della dose per Danvatirsen in monoterapia è 12 e i pazienti saranno trattati in coorti di 3. Sulla base dei parametri dello studio per il disegno Bayesian Optimal Interval (BOIN) con un tasso di tossicità limitante la dose (DLT) del 25%, se il tasso di DLT osservato alla dose corrente ≤ 0,197, la successiva coorte di pazienti sarà trattata alla successiva dose più alta. Se è > 0,298, il dosaggio verrà ridotto al successivo livello di dose inferiore. In caso contrario, la successiva coorte di pazienti verrà arruolata alla dose corrente. L'escalation della dose verrà interrotta e la dose massima tollerata (MTD) sarà determinata: (1) una volta che tutti i pazienti saranno stati arruolati, (2) 6 pazienti saranno stati trattati allo stesso livello di dose con la decisione di rimanere, o (3) tutti le dosi risultano troppo tossiche. I pazienti non valutabili per tossicità limitanti la dose (DLT) verranno sostituiti. La durata totale di 1 ciclo è di circa 4 settimane (28 giorni).

Sottostudio 2 (combinazione Danvatirsen + Venetoclax): l'aumento della dose per la terapia di combinazione è come descritto sopra per la monoterapia con Danvatirsen, tranne per il fatto che l'aumento della dose verrà interrotto e la dose massima tollerata (MTD) sarà determinata: (1) una volta che tutti i pazienti saranno stati arruolati, (2) 9 pazienti sono stati trattati allo stesso livello di dose con la decisione di restare, o (3) tutte le dosi sono risultate troppo tossiche. La durata totale di 1 ciclo è di nuovo di circa 4 settimane (28 giorni).

Modifiche della dose (indicate in 'Arms/Groups'):

Le linee guida sulla modifica della dose si applicano a entrambi i sottostudi e sono raccomandazioni minime. Ulteriori riduzioni sono consentite in base al giudizio clinico del PI dopo l'approvazione dello Sponsor.

In generale, in caso di tossicità ematologiche ≥ Grado 3, i valori di laboratorio devono essere monitorati settimanalmente (o più frequentemente fino a ≤ Grado 2).

Modifiche della dose proposta per tossicità correlata al trattamento (ematologica) Peggiore tossicità (modifica della dose raccomandata di grado CTCAE V5.0) Trombocitopenia: grado 4 (piastrine < 25.000/mm3) Ritardo nella somministrazione fino alla risoluzione a ≤ grado 2

• Se si risolve a ≤ Grado 2 in ≤ 7 giorni, mantenere il livello di dose
• Se si risolve a ≤ Grado 2 in > 7 ma ≤ 21 giorni, abbassare il livello di dose di 1
• Interrompere definitivamente il trattamento se non si risolve a ≤ Grado 3 in 21 giorni.

Modifiche della dose proposta per tossicità correlata al trattamento (non ematologica) Tossicità peggiore (modifica della dose raccomandata di grado CTCAE V5.0) Grado 2: ritardo della somministrazione fino a ≤ grado 1 o al basale e mantenimento del livello di dose Grado 3: ritardo della somministrazione fino a risoluzione a ≤ grado 1 o di base

• Se si risolve in ≤ 7 giorni, mantenere il livello di dose
• Se si risolve in > 7 giorni ma ≤ 14 giorni, abbassare il livello di 1 dose
• Se non si risolve in ≤ 14 giorni, interrompere definitivamente il trattamento. Grado 4: interrompere definitivamente il trattamento

Riduzioni della dose di Danvatirsen La riduzione della dose per tossicità è consentita a un livello di dose inferiore al livello attuale. Per la dose più bassa di 1 mg/kg, è consentita una riduzione della dose a 0,5 mg/kg al di sotto di tale livello di dose. Una volta che una dose è stata ridotta per un dato paziente a causa della tossicità, questa dose deve essere somministrata per tutte le infusioni successive, a meno che non sia necessaria un'ulteriore riduzione della dose. Qualsiasi successivo aumento della dose richiederebbe la consultazione con il PI. È consentita fino a 1 riduzione del livello di dose.

Modifiche della dose di Venetoclax:

Durante il ciclo 1, la dose di venetoclax verrà aumentata giornalmente fino alla dose obiettivo. I pazienti riceveranno 100 mg il giorno 1, 200 mg il giorno 2 e 400 mg il giorno 3 e successivi, o la dose aggiustata secondo l'etichetta di venetoclax se in trattamento concomitante con azoli. L'obiettivo è somministrare venetoclax per 28 giorni nel ciclo 1, a meno che la remissione midollare con concomitante ipocellularità midollare e/o mielosoppressione non sia confermata prima del giorno 28 del ciclo 1. In questo caso venetoclax può essere interrotto prima per evitare mielosoppressione correlata a venetoclax o ulteriore ipo/aplasia midollare dopo discussione e approvazione da parte del PI.

La valutazione iniziale della risposta avverrà dopo 21 giorni di terapia in studio. I partecipanti con malattia stabile o che risponde possono continuare lo studio fino al completamento dello studio se il loro medico curante e PI ritengono di trarne beneficio clinico. I partecipanti con eventi avversi significativi o malattia progressiva o quelli con assenza di beneficio clinico dopo 6 cicli di trattamento devono essere rimossi dallo studio. La durata della terapia dipenderà dalla risposta individuale, dall'evidenza della progressione della malattia e dalla tolleranza. In assenza di eventi avversi significativi, il trattamento può continuare a tempo indeterminato o fino a quando non si applica uno dei seguenti criteri:

• Progressione della malattia
• Malattia intercorrente che impedisce l'ulteriore somministrazione del trattamento
• Evento/i avverso/i inaccettabile/i
• Il partecipante decide di ritirarsi dallo studio OPPURE
• Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni o nella compliance del partecipante rendono il partecipante inaccettabile per ulteriori trattamenti secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

Tutti i partecipanti devono sottoporsi a valutazioni di risposta tra il giorno 21 e il giorno 42 del primo e/o secondo corso introduttivo (facoltativo). A meno che non vi sia una chiara evidenza di malattia progressiva nel sangue, è necessaria l'aspirazione del midollo osseo e la biopsia del midollo osseo è fortemente incoraggiata. Nei casi con midollo ipocellulare (<10% di cellularità), devono essere presi in considerazione esami ripetuti del midollo osseo quando vi è evidenza di recupero ematopoietico. Se vengono eseguiti più esami del midollo osseo, l'ultimo esame verrà utilizzato per classificare la risposta del paziente. La risposta finale sarà determinata entro e non oltre il giorno 42 dall'inizio della terapia.

Durante il trattamento, tutti i partecipanti devono sottoporsi a valutazioni della risposta prima del ciclo 3. A meno che non vi sia una chiara evidenza di malattia progressiva nel sangue, è necessaria l'aspirazione del midollo osseo (BMA) e la biopsia del midollo osseo è fortemente incoraggiata. Nei casi con midollo ipocellulare (<10% di cellularità), devono essere presi in considerazione esami ripetuti del midollo osseo quando vi è evidenza di recupero ematopoietico. Se vengono eseguiti più esami del midollo osseo, l'ultimo esame verrà utilizzato per classificare la risposta del paziente. La risposta finale sarà determinata entro e non oltre il giorno 42 dall'inizio del primo ciclo di terapia. La BMA clinica deve essere ripetuta per valutare la risposta prima dei cicli 3, 5 e 7 e successivamente dopo ogni 2 cicli di trattamento e alla fine del trattamento per i pazienti che inizialmente hanno risposto.

Quando un partecipante interrompe lo studio, verrà condotta una visita finale. Dopo l'interruzione del trattamento in studio, il partecipante verrà trattato a discrezione dello sperimentatore o del medico curante. Dopo la visita di fine terapia, i pazienti che non hanno avuto progressione/recidiva o iniziato la successiva terapia antitumorale saranno seguiti ogni 3 mesi per la valutazione della risposta per un massimo di 3 anni, fino all'inizio della successiva terapia antitumorale o fino alla progressione/ricaduta della malattia , quello che si verifica per primo. Tutti i pazienti saranno seguiti per documentare l'inizio della successiva terapia antitumorale e la sopravvivenza globale (OS) ogni 3 mesi fino a 3 anni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se un partecipante interrompe lo studio a causa di un evento avverso considerato correlato al trattamento in studio, deve essere condotta una visita di follow-up non oltre 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia del protocollo. Si raccomandano valutazioni di sicurezza almeno ogni 14 giorni, fino a quando tutte le tossicità non si risolvono, ritornano al basale o diventano clinicamente soddisfacenti, stabili o sono considerate irreversibili.