Монотерапия Данватирсеном с последующей комбинацией с венетоклаксом при рецидивирующем/рефрактерном МДС и ОМЛ

Это исследование фазы 1, посвященное изучению безопасности и эффективности Данватирсена в качестве монотерапии с последующей комбинацией с Венетоклаксом у пациентов с промежуточным/высоким/очень высоким миелодиспластическим синдромом (МДС) согласно пересмотренной Международной прогностической системе оценки (IPSS-R) или острым миелоидный лейкоз (ОМЛ) с рецидивом или резистентностью к терапии первой линии. Данватирсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный ингибитор нового поколения с высоким сродством к сигнальному преобразователю и активатору транскрипции 3 (или STAT3), который показал доклиническую активность in vitro и хорошее внутриклеточное поглощение in vivo в стволовых клетках первичного пациента с МДС и ОМЛ. STAT3 представляет собой транскрипционный фактор, который гиперэкспрессируется и дисрегуляция при некоторых злокачественных новообразованиях. Венетоклакс представляет собой коммерчески доступный мощный селективный низкомолекулярный ингибитор В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2), антиапоптотического белка, обнаруживаемого в некоторых типах раковых клеток. Предыдущие исследования продемонстрировали сильную корреляцию между сверхэкспрессией STAT3 и миелоидно-клеточного лейкоза-1 (MCL-1). MCL-1 представляет собой многодоменный антиапоптотический белок, принадлежащий к семейству BCL-2, который регулирует внутренние пути апоптоза и играет центральную роль в опосредовании терапевтической устойчивости к новым методам лечения, таким как венетоклакс, при МДС и ОМЛ.

В то время как методы лечения, одобренные FDA, продвинулись вперед в области недавно диагностированного ОМЛ, рецидивирующий/рефрактерный (Р/Р) МДС и Р/Р ОМЛ по-прежнему имеют неблагоприятный прогноз с медианой общей выживаемости 4-10 месяцев.

Исследовательская группа разработала инновационное клиническое исследование для изучения Данватирсена в качестве монотерапии с последующей комбинацией с венетоклаксом для лечения рецидивирующего/рефрактерного МДС/ОМЛ высокого риска. Исследовательская группа планирует включить несколько важных фармакодинамических конечных точек, которые обеспечат оценку в реальном времени эффекта ингибирования STAT3 в стволовых клетках и клетках-предшественниках МДС/ОМЛ, а также влияние на экспрессию гена-мишени. Эти корреляционные исследования помогут выявить подгруппы пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят на ингибирование STAT3. Хотя прямое нацеливание и мониторинг аберрантных стволовых клеток в последнее время получили некоторое распространение при ОМЛ, это новый подход к лечению МДС.

Это исследование было разработано как протокол повышения дозы фазы 1, состоящий из 2 различных субисследований для оценки профиля безопасности, определения максимально переносимой дозы (МПД) монотерапии Данватирсеном с последующей комбинацией с Венетоклаксом после установления безопасности монотерапии Данватирсеном. Пациенты со средним/высоким/очень высоким МДС или ОМЛ по IPSS-R, у которых рецидив/или рефрактерность ко всем доступным препаратам первой линии без одобренных FDA вариантов лечения, будут включены в оба подисследования. Цель определения МПД состоит в том, чтобы найти минимальную безопасную и биологически эффективную дозу, которая будет рекомендованной дозой для Фазы 2. Для обоих подисследований безопасность, эффективность и оценка фармакокинетики/фармакокинетики будут использоваться для информирования о рекомендуемой дозе фазы 2.

Оружия/группы подробно описаны в модуле «Оружия/группы» этой записи. Повышение дозы для каждого субисследования выглядит следующим образом:

Подисследование 1 (Монотерапия Данватирсеном): максимальное количество пациентов, которые будут включены в фазу повышения дозы для монотерапии Данватирсеном, составляет 12, и пациенты будут получать лечение в когортах по 3 человека. На основании параметров исследования Байесовского оптимального интервала (BOIN) с целевая степень дозолимитирующей токсичности (DLT) 25%, если наблюдаемая скорость DLT при текущей дозе ≤ 0,197, следующую группу пациентов будут лечить следующей более высокой дозой. Если он > 0,298, дозировка будет снижена до следующего более низкого уровня дозы. В противном случае следующая группа пациентов будет включена в текущую дозу. Повышение дозы будет прекращено, и будет определена Максимально переносимая доза (МПД): (1) после того, как все пациенты будут включены в исследование, (2) 6 пациентов получили лечение в той же дозе с решением остаться, или (3) все дозы оказались слишком токсичными. Пациенты, не подлежащие оценке на дозолимитирующую токсичность (DLT), будут заменены. Общая продолжительность 1 цикла составляет примерно 4 недели (28 дней).

Подисследование 2 (комбинация Данватирсен + Венетоклакс): Повышение дозы для комбинированной терапии осуществляется так же, как описано выше для монотерапии Данватирсеном, за исключением того, что повышение дозы будет прекращено и будет определена Максимально переносимая доза (МПД): (1) после включения всех пациентов, (2) 9 пациентов получали лечение в той же дозе с решением остаться, или (3) все дозы оказались слишком токсичными. Общая продолжительность 1 цикла снова составляет приблизительно 4 недели (28 дней).

Модификации дозы (упомянутые в разделе «Руки/группы»):

Рекомендации по изменению дозы применяются к обоим дополнительным исследованиям и являются минимальными рекомендациями. Дальнейшие сокращения разрешены на основании клинического заключения PI после утверждения Спонсором.

Как правило, в случае гематологической токсичности ≥ 3 степени лабораторные показатели следует контролировать еженедельно (или чаще до ≤ степени 2).

Предлагаемые модификации доз при токсичности, связанной с лечением (гематологической) Наихудшая токсичность (степень CTCAE V5.0, рекомендуемая модификация дозы) Тромбоцитопения: степень 4 (тромбоциты < 25 000/мм3) Отсрочка введения дозы до снижения до ≤ степени 2

• Если разрешается до ≤ степени 2 в течение ≤ 7 дней, поддерживайте уровень дозы.
• Если разрешается до ≤ степени 2 в течение > 7, но ≤ 21 дней, то следует снизить дозу на 1 уровень.
• Окончательно прекратите лечение, если через 21 день состояние не уменьшится до ≤ 3 степени.

Предлагаемые модификации дозы для токсичности, связанной с лечением (негематологической) Наихудшая токсичность (CTCAE V5.0 Grade Рекомендуемая модификация дозы) Степень 2: отсрочка введения дозы до ≤ степени 1 или исходного уровня и поддержание уровня дозы Степень 3: отсрочка введения дозы до снижения до ≤ степени 1 или базовый уровень

• Если разрешается в течение ≤ 7 дней, поддерживайте уровень дозы.
• Если разрешение в течение > 7 дней, но ≤ 14 дней, снизить дозу на 1 уровень.
• Если не разрешается в течение ≤ 14 дней, следует прекратить лечение. Степень 4: полностью прекратить лечение.

Снижение дозы Danvatirsen Допускается снижение дозы в связи с токсичностью на один уровень дозы ниже текущего уровня. Для самой низкой дозы 1 мг/кг допускается снижение дозы на 0,5 мг/кг ниже этого уровня дозы. После того, как доза была снижена для данного пациента из-за токсичности, эту дозу следует вводить для всех последующих инфузий, если только не требуется дальнейшее снижение дозы. Любое последующее увеличение дозы потребует консультации с ИП. Допускается снижение уровня дозы не более чем на 1 раз.

Модификации дозы венетоклакса:

В течение 1 цикла доза венетоклакса будет увеличиваться ежедневно до целевой дозы. Пациенты будут получать 100 мг в 1-й день, 200 мг во 2-й день и 400 мг в 3-й день и далее, или скорректированную дозу в соответствии с инструкцией по применению венетоклакса, если они одновременно принимают азолы. Цель состоит в том, чтобы ввести венетоклакс в течение 28 дней в цикле 1, если ремиссия костного мозга с сопутствующей гипоцеллюлярностью костного мозга и/или миелосупрессией не будет подтверждена ранее, чем в день 28 цикла 1. В этом случае прием венетоклакса можно отменить раньше, чтобы избежать миелосупрессии, связанной с венетоклаксом, или дальнейшей гипо/аплазии костного мозга после обсуждения и одобрения ИП.

Первоначальная оценка ответа будет проводиться через 21 день исследуемой терапии. Участники со стабильным или поддающимся лечению заболеванием могут продолжать участие в исследовании до завершения исследования, если их лечащий врач и ИП считают, что они получают клиническую пользу. Участники со значительными НЯ или прогрессирующим заболеванием или с отсутствием клинической пользы после 6 циклов лечения должны быть исключены из исследования. Продолжительность терапии будет зависеть от индивидуальной реакции, признаков прогрессирования заболевания и переносимости. При отсутствии значительных нежелательных явлений лечение может продолжаться неопределенно долго или до применения одного из следующих критериев:

• Прогрессирование заболевания
• Интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения
• Неприемлемое нежелательное явление(я)
• Участник решает выйти из исследования ИЛИ
• Общие или специфические изменения в состоянии участника или его соблюдении делают участника неприемлемым для дальнейшего лечения, по мнению лечащего исследователя.

Все участники должны пройти оценку ответа между 21-м и 42-м днем ​​первого и/или второго вводного курса (по желанию). Если нет явных признаков прогрессирующего заболевания в крови, требуется аспирация костного мозга и настоятельно рекомендуется биопсия костного мозга. В случаях с гипоцеллюлярным костным мозгом (<10% клеточности) следует рассмотреть возможность повторного исследования костного мозга при наличии признаков восстановления кроветворения. Если проводится несколько исследований костного мозга, последнее исследование будет использоваться для классификации реакции пациента. Окончательный ответ будет определен не позднее 42-го дня от начала терапии.

Во время лечения все участники должны пройти оценку ответа до цикла 3. Если нет явных признаков прогрессирующего заболевания в крови, требуется аспирация костного мозга (АМК) и настоятельно рекомендуется биопсия костного мозга. В случаях с гипоцеллюлярным костным мозгом (<10 % клеточности) следует рассмотреть возможность повторного исследования костного мозга при наличии признаков восстановления кроветворения. Если проводится несколько исследований костного мозга, последнее исследование будет использоваться для классификации реакции пациента. Окончательный ответ будет определен не позднее 42-го дня от начала первого цикла терапии. Клиническую BMA следует повторять для оценки ответа перед циклами 3, 5 и 7, а затем после каждых 2 циклов лечения и в конце лечения у пациентов, у которых изначально был ответ.

Когда участник прекращает исследование, будет проведен последний визит. После прекращения исследуемого лечения участнику будет назначено лечение по усмотрению исследователя или лечащего врача. После визита в конце терапии пациенты, у которых не было прогрессирования/рецидива или которые не начали последующую противораковую терапию, будут наблюдаться каждые 3 месяца для оценки ответа на срок до 3 лет, до начала последующей противоопухолевой терапии или до прогрессирования/рецидива заболевания. , в зависимости от того, что произойдет раньше. За всеми пациентами будут наблюдать, чтобы задокументировать начало последующей противоопухолевой терапии и общую выживаемость (ОВ) каждые 3 месяца в течение 3 лет после прекращения приема исследуемого препарата. Если участник прекращает участие в исследовании из-за нежелательного явления, которое считается связанным с исследуемым лечением, последующий визит должен быть проведен не позднее, чем через 30 дней после последней дозы протокольной терапии. Оценку безопасности рекомендуется проводить не реже одного раза в 14 дней, пока все проявления токсичности не исчезнут, не вернутся к исходному уровню или не станут клинически удовлетворительными, стабильными или не будут считаться необратимыми.