Danvatirsen 单一疗法随后与 Venetoclax 联合治疗复发/难治性 MDS 和 AML

这是一项 1 期研究，调查 Danvatirsen 作为单一疗法，随后与 Venetoclax 联合治疗经修订的国际预后评分系统 (IPSS-R) 确定的中/高/极高骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的安全性和有效性。复发或一线治疗难治的骨髓性白血病 (AML)。 Danvatirsen 是信号转导器和转录 3（或 STAT3）激活剂的下一代高亲和力反义寡核苷酸抑制剂，已在原发患者 MDS 和 AML 干细胞中显示出体外临床前活性和良好的体内细胞内摄取。 STAT3 是一种转录因子，在多种恶性肿瘤中过度表达和失调。 Venetoclax 是一种市售的、有效的、选择性 B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 小分子抑制剂，BCL-2 是一种在某些类型的癌细胞中发现的抗凋亡蛋白。 先前的研究已证明 STAT3 与髓样细胞白血病 1 (MCL-1) 过度表达之间存在很强的相关性。 MCL-1 是一种属于 BCL-2 家族的多结构域抗凋亡蛋白，可调节内在的凋亡途径，并在介导 MDS 和 AML 中对 Venetoclax 等新疗法的治疗耐药性中发挥核心作用。

虽然 FDA 批准的疗法推动了新诊断 AML 领域的发展，但复发/难治性 (R/R) MDS 和 R/R AML 的预后仍然很差，中位总生存期为 4-10 个月。

研究团队设计了一项创新临床试验，研究 Danvatirsen 作为单一疗法，然后与 Venetoclax 联合治疗复发/难治性高危 MDS/AML。 研究小组计划纳入几个重要的药效学终点，以实时评估 STAT3 抑制对 MDS/AML 干细胞和祖细胞的影响以及对靶基因表达的影响。 这些相关研究将有助于确定最有可能对 STAT3 抑制产生反应的患者亚群。 尽管异常干细胞的直接靶向和监测最近在 AML 中获得了一些关注，但它是治疗 MDS 的一种新方法。

本研究被设计为 2 项不同子研究的 1 期剂量递增方案，以评估安全性、确定 Danvatirsen 单药治疗的最大耐受剂量 (MTD)，然后在确定 Danvatirsen 单药治疗的安全性后与 Venetoclax 联合使用。 患有中/高/极高 IPSS-R MDS 或 AML 的患者，如果复发/或对所有可用的一线治疗都难治且没有 FDA 批准的治疗方案，将参加这两项子研究。 确定 MTD 的目的是能够找到推荐的 2 期剂量的最小安全和生物有效剂量。 对于这两项子研究，安全性、有效性和 PK/PD 评估将用于告知推荐的 2 期剂量。

兵种/大队在本记录的“兵种/大队”模块中有详细说明。 每个子研究的剂量递增如下：

子研究 1（Danvatirsen 单药治疗）：进入 Danvatirsen 单药治疗剂量递增阶段的患者最多人数为 12 名，患者将按 3 人为一组进行治疗。基于贝叶斯最佳间隔 (BOIN) 设计的研究参数，目标剂量限制毒性（DLT）率为25%，如果当前剂量下观察到的DLT率≤0.197，则下一批患者将接受下一个更高剂量的治疗。 如果> 0.298，剂量将逐步降低到下一个较低的剂量水平。 否则，下一批患者将以当前剂量入组。 剂量递增将停止，最大耐受剂量 (MTD) 将在以下情况下确定：(1) 所有患者入组后，(2) 6 名患者已接受相同剂量水平的治疗并决定留下，或 (3) 所有患者发现剂量毒性太大。 无法评估剂量限制毒性 (DLT) 的患者将被替换。 1 个周期的总持续时间约为 4 周（28 天）。

子研究 2（Danvatirsen + Venetoclax 组合）：联合治疗的剂量递增与上述 Danvatirsen 单药治疗相同，不同之处在于剂量递增将停止，并且将确定最大耐受剂量 (MTD)： (1) 一旦所有患者均已入组， (2) 9 名患者已接受相同剂量水平的治疗并决定留下，或 (3) 所有剂量均被发现毒性太大。 1 个周期的总持续时间同样约为 4 周（28 天）。

剂量修改（在“武器/组”中引用）：

剂量修改指南适用于这两项子研究，并且是最低限度的建议。 在申办者批准后，根据 PI 的临床判断，允许进一步减少。

一般来说，如果发生 ≥ 3 级血液学毒性，应每周监测实验室值（或更频繁，直至 ≤ 2 级）。

针对治疗相关毒性（血液学）的建议剂量修改 最严重毒性（CTCAE V5.0 等级推荐剂量修改） 血小板减少症：4 级（血小板 < 25,000/mm3） 剂量延迟直至解决为 ≤ 2 级

• 如果在 ≤ 7 天内解决为 ≤ 2 级，则维持剂量水平
• 如果在> 7但≤ 21天内解决为≤ 2级，则降低1个剂量水平
• 如果 21 天内未缓解至 ≤ 3 级，则永久停止治疗。

针对治疗相关毒性（非血液学）的建议剂量修改 最严重毒性（CTCAE V5.0 等级 建议剂量修改） 2 级：剂量延迟直至 ≤ 1 级或基线并维持剂量水平 3 级：剂量延迟直至解决为 ≤ 1 级或基线

• 如果在 ≤ 7 天内解决，则维持剂量水平
• 如果在 > 7 天但≤ 14 天内解决，则降低 1 个剂量水平
• 如果在 ≤ 14 天内未解决，则永久停止治疗 4 级：永久停止治疗

Danvatirsen 剂量减少 允许将毒性剂量减少至比当前水平低一个剂量水平。 对于 1 mg/kg 的最低剂量，允许剂量减少至低于该剂量水平 0.5 mg/kg。 一旦由于毒性而减少给定患者的剂量，则应在所有后续输注中施用该剂量，除非需要进一步减少剂量。 任何后续剂量重新升级都需要咨询 PI。 最多允许减少 1 剂量水平。

维奈托克剂量修改：

在第 1 周期期间，venetoclax 的剂量将每天递增至目标剂量。 患者将在第 1 天接受 100 毫克，第 2 天接受 200 毫克，第 3 天及以后接受 400 毫克，或者如果同时服用唑类药物，则根据维奈托克标签调整剂量。 目标是在第 1 周期中给予 28 天的 Venetoclax，除非在第 1 周期第 28 天之前确认骨髓缓解并伴有骨髓细胞减少和/或骨髓抑制。 在这种情况下，经 PI 讨论和批准后，可以提前停止 Venetoclax，以避免 Venetoclax 相关的骨髓抑制或进一步的骨髓发育不全/发育不全。

初步反应评估将在研究治疗 21 天后进行。 如果治疗医生和 PI 认为他们正在获得临床益处，患有稳定或有反应疾病的参与者可以继续研究直至研究完成。 患有显着 AE 或进行性疾病的参与者或在 6 个治疗周期后没有临床获益的参与者应从研究中删除。 治疗持续时间取决于个体反应、疾病进展证据和耐受性。 在没有重大不良事件的情况下，治疗可以无限期地继续或直到满足以下标准之一：

• 疾病进展
• 阻碍进一步治疗的并发疾病
• 不可接受的不良事件
• 参与者决定退出研究或
• 治疗研究者认为，参与者状况或依从性的一般或特定变化使参与者无法接受进一步治疗。

所有参与者都应在第一和/或第二入门课程（可选）的第 21 天和第 42 天之间接受反应评估。 除非血液中存在进行性疾病的明确证据，否则需要进行骨髓抽吸，并强烈鼓励进行骨髓活检。 对于骨髓细胞减少（<10% 细胞含量）的病例，当有造血恢复的证据时，应考虑重复骨髓检查。 如果进行多次骨髓检查，最后一次检查将用于对患者的反应进行分类。 最终反应将在治疗开始后第 42 天以内确定。

在治疗期间，所有参与者都应在第 3 周期之前接受反应评估。 除非血液中存在进行性疾病的明确证据，否则需要进行骨髓抽吸 (BMA)，并强烈鼓励进行骨髓活检。 对于骨髓细胞减少（<10% 细胞组成）的病例，当有造血恢复的证据时，应考虑重复骨髓检查。 如果进行多次骨髓检查，最后一次检查将用于对患者的反应进行分类。 最终反应将在不迟于第一个治疗周期开始后的第 42 天确定。 应在第 3、5 和 7 周期之前以及随后的每 2 个治疗周期后以及最初有反应的患者治疗结束时重复进行临床 BMA 以评估反应。

当参与者停止研究时，将进行最后一次访视。 停止研究治疗后，将根据研究者或治疗医生的判断对参与者进行治疗。 治疗结束访视后，未进展/复发或未开始后续抗癌治疗的患者将每 3 个月随访一次，进行疗效评估，持续长达 3 年，直至开始后续抗癌治疗，或直至疾病进展/复发，以先发生者为准。 所有患者将在停止研究药物后长达 3 年内每 3 个月跟踪记录后续抗癌治疗的开始情况和总生存期 (OS)。 如果参与者因被认为与研究治疗相关的不良事件而中断研究，则应在最后一剂方案治疗后 30 天内进行随访。 建议至少每 14 天进行一次安全评估，直到所有毒性消失、恢复到基线或变得临床满意、稳定或被认为不可逆转。