Danvatirsen monoterapi etterfulgt av kombinasjon med Venetoclax ved residiverende/refraktær MDS og AML

Dette er en fase 1-studie som undersøker sikkerheten og effekten av Danvatirsen som monoterapi etterfulgt av kombinasjon med Venetoclax hos pasienter med middels/høye/svært høye myelodysplastiske syndromer (MDS) som bestemt av revidert International Prognostic Scoring System (IPSS-R) eller akutt. myeloid leukemi (AML) som har fått tilbakefall eller er refraktære overfor frontlinjebehandling. Danvatirsen er en neste generasjon, høyaffinitet, antisense oligonukleotidhemmer av signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (eller STAT3) som har vist preklinisk aktivitet in vitro og godt intracellulært opptak in vivo i primærpasient MDS og AML stamceller. STAT3 er en transkripsjonsfaktor som er overuttrykt og dysregulert ved flere maligniteter. Venetoclax er en kommersielt tilgjengelig, potent, selektiv liten molekylhemmer av B-celle lymfom-2 (BCL-2), et anti-apoptotisk protein som finnes på noen typer kreftceller. Tidligere studier har vist en sterk korrelasjon mellom STAT3 og myeloide celleleukemi-1 (MCL-1) overekspresjon. MCL-1 er et multidomene anti-apoptotisk protein som tilhører BCL-2-familien, som regulerer de iboende apoptoseveiene og spiller en sentral rolle i å formidle terapeutisk motstand mot nye terapier som Venetoclax i MDS og AML.

Mens FDA-godkjente terapier har flyttet feltet fremover i nylig diagnostisert AML, fortsetter residiverende/refraktær (R/R) MDS og R/R AML å ha en dyster prognose, med en median total overlevelse på 4-10 måneder.

Studieteamet har designet en innovativ klinisk studie for å studere Danvatirsen som monoterapi etterfulgt av kombinasjon med venetoclax for behandling av residiverende/refraktær høyrisiko MDS/AML. Studieteamet planlegger å inkorporere flere viktige farmakodynamiske endepunkter som vil gi en sanntidsvurdering av effekten av STAT3-hemming i MDS/AML-stam- og stamceller og innvirkningen på målgenekspresjonen. Disse korrelative studiene vil bidra til å identifisere undergrupper av pasienter som mest sannsynlig vil reagere på STAT3-hemming. Selv om direkte målretting og overvåking av avvikende stamceller nylig har fått en viss trekkraft i AML, er det en ny tilnærming for behandling av MDS.

Denne studien er designet som en fase 1 dose-eskaleringsprotokoll av 2 forskjellige delstudier for å evaluere sikkerhetsprofilen, bestemme den maksimale tolererte dosen (MTD) av Danvatirsen monoterapi etterfulgt av kombinasjon med Venetoclax når sikkerheten for Danvatirsen monoterapi er etablert. Pasienter med middels/høy/svært høy IPSS-R MDS eller AML som har fått tilbakefall/eller er refraktære overfor all tilgjengelig frontlinjebehandling uten FDA-godkjente behandlingsalternativer, vil bli registrert i begge delstudiene. Målet med å bestemme MTD er å kunne finne den minste sikre og biologisk effektive dosen som er anbefalt fase 2-dose. For begge delstudiene vil sikkerhet, effekt og vurdering av PK/PD bli brukt for å informere om anbefalt fase 2-dose.

Arms/Groups er detaljert i 'Arms/Groups'-modulen i denne posten. Doseeskalering for hver delstudie er som følger:

Delstudie 1 (Danvatirsen monoterapi): Maksimalt antall pasienter som skal meldes inn i doseeskaleringsfasen for Danvatirsen monoterapi er 12, og pasientene vil bli behandlet i kohorter på 3. Basert på studieparametere for Bayesian Optimal Interval (BOIN) design med en måldosebegrensende toksisitet (DLT) rate på 25 %, hvis den observerte DLT-frekvensen ved gjeldende dose ≤ 0,197, vil neste kohort av pasienter bli behandlet med neste høyere dose. Hvis den er > 0,298, vil doseringen deeskaleres til neste lavere dosenivå. Ellers vil neste kohort av pasienter bli registrert med gjeldende dose. Doseeskalering vil avbrytes og den maksimale tolererte dosen (MTD) vil bli bestemt: (1) når alle pasienter har blitt registrert, (2) 6 pasienter har blitt behandlet på samme dosenivå med beslutningen om å bli, eller (3) alle doser er funnet å være for giftige. Pasienter som ikke kan vurderes for dosebegrensende toksisiteter (DLT) vil bli erstattet. Den totale varigheten av 1 syklus er omtrent 4 uker (28 dager).

Delstudie 2 (Danvatirsen + Venetoclax-kombinasjon): Doseeskalering for kombinasjonsterapien er som beskrevet ovenfor for Danvatirsen-monoterapi, bortsett fra at doseeskalering vil avbrytes og maksimal tolerert dose (MTD) vil bli bestemt: (1) når alle pasienter har blitt registrert, (2) 9 pasienter har blitt behandlet på samme dosenivå med beslutningen om å bli, eller (3) alle doser er funnet å være for toksiske. Den totale varigheten av 1 syklus er igjen omtrent 4 uker (28 dager).

Doseendringer (referert til i 'Arms/Grupper'):

Retningslinjer for dosejustering gjelder for begge delstudiene og er minimale anbefalinger. Ytterligere reduksjoner er tillatt basert på PIs kliniske vurdering etter sponsorgodkjenning.

Generelt, ved ≥ grad 3 hematologisk toksisitet, bør laboratorieverdiene overvåkes ukentlig (eller oftere inntil ≤ grad 2).

Foreslåtte doseendringer for behandlingsrelatert toksisitet (hematologisk) Verste toksisitet (CTCAE V5.0 Grade Anbefalt Dose Modifikasjon) Trombocytopeni: Grad 4 (blodplate < 25 000/mm3) Doseforsinkelse inntil løst til ≤ Grad 2

• Hvis det er løst til ≤ grad 2 på ≤ 7 dager, opprettholde dosenivået
• Hvis det går over til ≤ grad 2 på > 7 men ≤ 21 dager, senkes 1 dosenivå
• Seponer behandlingen permanent hvis den ikke er løst til ≤ grad 3 i løpet av 21 dager.

Foreslåtte doseendringer for behandlingsrelatert toksisitet (ikke-hematologisk) Verste toksisitet (CTCAE V5.0 Grade Recommended Dose Modification) Grad 2: Doseforsinkelse til ≤ Grad 1 eller baseline og opprettholde dosenivå Grad 3: Doseforsinkelse til ≤ Grad 1 er løst eller baseline

• Hvis det forsvinner innen ≤ 7 dager, opprettholde dosenivået
• Hvis det går over på > 7 dager, men ≤ 14 dager, senkes 1 dosenivå
• Hvis det ikke er løst innen ≤ 14 dager, seponer behandlingen permanent. Grad 4: seponer behandlingen permanent

Danvatirsen dosereduksjoner Dosereduksjon for toksisitet tillates til ett dosenivå under dagens nivå. For den laveste dosen på 1 mg/kg tillates dosereduksjon til 0,5 mg/kg under dette dosenivået. Når en dose er redusert for en gitt pasient på grunn av toksisitet, bør denne dosen administreres for alle påfølgende infusjoner, med mindre en ytterligere dosereduksjon er nødvendig. Enhver påfølgende dosereeskalering vil kreve konsultasjon med PI. Inntil 1 dosereduksjon er tillatt.

Venetoclax-doseendringer:

I løpet av syklus 1 vil venetoklaks doseeskaleres daglig til måldosen. Pasienter vil få 100 mg på dag 1, 200 mg på dag 2 og 400 mg på dag 3 og utover, eller justert dose per venetoclax-etikett dersom de samtidig får azoler. Målet er å administrere 28 dager med venetoklaks i syklus 1 med mindre margremisjon med samtidig marghypocellularitet og/eller myelosuppresjon bekreftes tidligere enn syklus 1 dag 28. I dette tilfellet kan venetoklaks stoppes tidligere for å unngå venetoklaksrelatert myelosuppresjon eller ytterligere marghypo/aplasi etter diskusjon og godkjenning fra PI.

Innledende responsvurdering vil skje etter 21 dagers studiebehandling. Deltakere med stabil eller responderende sykdom kan fortsette studien til studien er fullført hvis deres behandlende lege og PI føler at de oppnår klinisk fordel. Deltakere med betydelig AE eller progressiv sykdom eller de som ikke har klinisk nytte etter 6 behandlingssykluser bør fjernes fra studien. Varigheten av behandlingen vil avhenge av individuell respons, tegn på sykdomsprogresjon og toleranse. I fravær av betydelige bivirkninger, kan behandlingen fortsette på ubestemt tid eller inntil ett av følgende kriterier gjelder:

• Sykdomsprogresjon
• Interkurrent sykdom som hindrer videre administrering av behandling
• Uakseptable uønskede hendelser
• Deltakeren bestemmer seg for å trekke seg fra studien ELLER
• Generelle eller spesifikke endringer i deltakerens tilstand eller etterlevelse gjør deltakeren uakseptabel for videre behandling etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

Alle deltakere bør gjennomgå responsevalueringer mellom dag 21 og dag 42 av første og/eller andre introduksjonskurs (valgfritt). Med mindre det er klare bevis på progredierende sykdom i blodet, er benmargsaspirasjon nødvendig, og benmargsbiopsi oppfordres sterkt. I tilfeller med hypocellulær marg (<10 % cellularitet), bør gjentatte benmargsundersøkelser vurderes når det er tegn på hematopoetisk utvinning. Dersom det utføres flere benmargsundersøkelser, vil den siste undersøkelsen brukes til å klassifisere pasientens respons. Den endelige responsen vil bli bestemt senest dag 42 fra starten av behandlingen.

Under behandlingen bør alle deltakerne gjennomgå responsevalueringer før syklus 3. Med mindre det er klare bevis på progredierende sykdom i blodet, er benmargsaspirasjon (BMA) nødvendig, og benmargsbiopsi oppfordres sterkt. I tilfeller med hypocellulær marg (<10 % cellularitet), bør gjentatte benmargsundersøkelser vurderes når det er tegn på hematopoetisk gjenoppretting. Dersom det utføres flere benmargsundersøkelser, vil den siste undersøkelsen brukes til å klassifisere pasientens respons. Den endelige responsen vil bli bestemt senest dag 42 fra starten av den første behandlingssyklusen. Klinisk BMA bør gjentas for å vurdere respons før syklus 3, 5 og 7 og deretter etter hver 2 behandlingssyklus og ved slutten av behandlingen for pasienter som først responderte.

Når en deltaker avbryter studien, vil det bli gjennomført et siste besøk. Etter seponering av studiebehandlingen, vil deltakeren bli behandlet i henhold til etterforskerens eller behandlende leges skjønn. Etter avsluttet behandlingsbesøk vil pasienter som ikke har progrediert/tilbakefallt eller startet påfølgende kreftbehandling følges hver 3. måned for responsvurdering i opptil 3 år, frem til initiering av påfølgende kreftbehandling, eller til sykdomsprogresjon/tilbakefall. , avhengig av hva som inntreffer først. Alle pasienter vil bli fulgt for å dokumentere oppstart av påfølgende kreftbehandling og total overlevelse (OS) hver 3. måned i opptil 3 år etter seponering av studiemedikamentet. Hvis en deltaker avbryter studien på grunn av en uønsket hendelse som anses relatert til studiebehandling, bør et oppfølgingsbesøk gjennomføres senest 30 dager etter siste dose med protokollbehandling. Sikkerhetsvurderinger anbefales minst hver 14. dag, inntil alle toksisiteter forsvinner, går tilbake til baseline eller blir klinisk tilfredsstillende, stabile eller anses som irreversible.