Danvatirsen-monotherapie gevolgd door combinatie met Venetoclax bij recidiverende/refractaire MDS en AML

Dit is een fase 1-studie waarin de veiligheid en werkzaamheid van Danvatirsen als monotherapie, gevolgd door combinatie met Venetoclax, wordt onderzocht bij patiënten met intermediair/hoog/zeer hoog myelodysplastisch syndroom (MDS) zoals bepaald door het herziene International Prognostic Scoring System (IPSS-R) of acuut myeloïde leukemie (AML) die een terugval hebben gehad of ongevoelig zijn voor eerstelijnstherapie. Danvatirsen is een volgende generatie, hoge affiniteit, antisense oligonucleotideremmer van signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (of STAT3) die in vitro preklinische activiteit en goede intracellulaire opname in vivo heeft aangetoond in MDS- en AML-stamcellen van de primaire patiënt. STAT3 is een transcriptiefactor die tot overexpressie wordt gebracht en ontregeld is bij verschillende maligniteiten. Venetoclax is een in de handel verkrijgbare, krachtige, selectieve remmer van kleine moleculen van B-cellymfoom-2 (BCL-2), een anti-apoptotisch eiwit dat op sommige soorten kankercellen wordt aangetroffen. Eerdere studies hebben een sterke correlatie aangetoond tussen STAT3 en overexpressie van myeloïde celleukemie-1 (MCL-1). MCL-1 is een anti-apoptotisch eiwit met meerdere domeinen dat behoort tot de BCL-2-familie, dat de intrinsieke apoptoseroutes reguleert en een centrale rol speelt bij het mediëren van therapeutische weerstand tegen nieuwe therapieën zoals Venetoclax bij MDS en AML.

Terwijl door de FDA goedgekeurde therapieën vooruitgang hebben geboekt in nieuw gediagnosticeerde AML, hebben recidiverende/refractaire (R/R) MDS en R/R AML nog steeds een sombere prognose, met een mediane totale overleving van 4-10 maanden.

Het onderzoeksteam heeft een innovatief klinisch onderzoek opgezet om Danvatirsen als monotherapie te bestuderen, gevolgd door combinatie met venetoclax voor de behandeling van recidiverende/refractaire MDS/AML met een hoog risico. Het onderzoeksteam is van plan verschillende belangrijke farmacodynamische eindpunten op te nemen die een real-time beoordeling van het effect van STAT3-remming in MDS/AML-stam- en progenitorcellen en de impact op doelgenexpressie zullen opleveren. Deze correlatieve onderzoeken zullen helpen bij het identificeren van subgroepen van patiënten die het meest waarschijnlijk zullen reageren op STAT3-remming. Hoewel directe targeting en monitoring van afwijkende stamcellen recent enige aandacht heeft gekregen bij AML, is het een nieuwe benadering voor de behandeling van MDS.

Deze studie is opgezet als een fase 1 dosis-escalatieprotocol van 2 verschillende substudies om het veiligheidsprofiel te evalueren, de maximaal getolereerde dosis (MTD) van Danvatirsen-monotherapie te bepalen, gevolgd door combinatie met Venetoclax zodra de veiligheid van Danvatirsen-monotherapie is vastgesteld. Patiënten met intermediaire/hoge/zeer hoge IPSS-R MDS of AML die een recidief hebben gehad of ongevoelig zijn voor alle beschikbare eerstelijnsbehandelingen zonder door de FDA goedgekeurde behandelingsopties, zullen in beide subonderzoeken worden opgenomen. Het doel van het bepalen van de MTD is om de minimaal veilige en biologisch effectieve dosis te vinden die de aanbevolen fase 2-dosis is. Voor beide deelstudies zullen veiligheid, werkzaamheid en beoordeling van PK/PD worden gebruikt om de aanbevolen fase 2-dosis te bepalen.

Wapens/Groepen worden beschreven in de module 'Wapens/Groepen' van dit dossier. Dosisescalatie voor elke substudie is als volgt:

Deelstudie 1 (Danvatirsen-monotherapie): Het maximale aantal patiënten dat wordt opgenomen in de dosis-escalatiefase voor Danvatirsen-monotherapie is 12, en patiënten zullen worden behandeld in cohorten van 3. doel dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van 25%, als de waargenomen DLT-snelheid bij de huidige dosis ≤ 0,197, zal het volgende cohort van patiënten worden behandeld met de eerstvolgende hogere dosis. Als het > 0,298 is, wordt de dosering gedeëscaleerd naar het eerstvolgende lagere dosisniveau. Anders wordt het volgende patiëntencohort met de huidige dosis ingeschreven. De dosisescalatie wordt stopgezet en de maximaal getolereerde dosis (MTD) wordt bepaald: (1) zodra alle patiënten zijn ingeschreven, (2) 6 patiënten zijn behandeld op hetzelfde dosisniveau met de beslissing om te blijven, of (3) alle doses blijken te toxisch te zijn. Patiënten die niet kunnen worden beoordeeld op dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zullen worden vervangen. De totale duur van 1 cyclus is ongeveer 4 weken (28 dagen).

Substudie 2 (combinatie van Danvatirsen + Venetoclax): Dosisescalatie voor de combinatietherapie is zoals hierboven beschreven voor de Danvatirsen-monotherapie, behalve dat de dosisescalatie wordt stopgezet en de maximaal getolereerde dosis (MTD) wordt bepaald: (1) zodra alle patiënten zijn ingeschreven, (2) 9 patiënten zijn op hetzelfde dosisniveau behandeld met de beslissing om te blijven, of (3) alle doses blijken te toxisch te zijn. De totale duur van 1 cyclus is weer ongeveer 4 weken (28 dagen).

Dosisaanpassingen (waarnaar wordt verwezen in 'Armen/Groepen'):

Richtlijnen voor dosisaanpassing zijn van toepassing op beide deelonderzoeken en zijn minimale aanbevelingen. Verdere kortingen zijn toegestaan ​​op basis van het klinische oordeel van PI na goedkeuring door de Sponsor.

Over het algemeen moeten de laboratoriumwaarden wekelijks worden gecontroleerd in het geval van hematologische toxiciteit ≥ graad 3 (of vaker tot ≤ graad 2).

Voorgestelde dosisaanpassingen voor behandelingsgerelateerde toxiciteit (hematologisch) Slechtste toxiciteit (CTCAE V5.0 Graad Aanbevolen dosisaanpassing) Trombocytopenie: Graad 4 (bloedplaatjes < 25.000/mm3) Dosisuitstel tot herstel tot ≤ Graad 2

• Indien opgelost tot ≤ graad 2 in ≤ 7 dagen, handhaaf dan het dosisniveau
• Indien opgelost tot ≤ Graad 2 in > 7 maar ≤ 21 dagen, verlaag dan 1 dosisniveau
• Staak de behandeling definitief als deze niet is opgelost tot ≤ Graad 3 binnen 21 dagen.

Voorgestelde dosisaanpassingen voor behandelingsgerelateerde toxiciteit (niet-hematologisch) Slechtste toxiciteit (CTCAE V5.0-klasse Aanbevolen dosisaanpassing) Graad 2: dosisuitstel tot ≤ graad 1 of baseline en dosisniveau behouden Graad 3: dosisuitstel tot opgelost tot ≤ graad 1 of basislijn

• Indien verdwenen binnen ≤ 7 dagen, handhaaf dan het dosisniveau
• Indien verdwenen binnen > 7 dagen maar ≤ 14 dagen, verlaag dan 1 dosisniveau
• Indien niet verholpen binnen ≤ 14 dagen, stop dan definitief met de behandeling. Graad 4: stop definitief met de behandeling

Dosisverlagingen van Danvatirsen Dosisverlaging voor toxiciteit is toegestaan ​​tot één dosisniveau onder het huidige niveau. Voor de laagste dosis van 1 mg/kg is dosisverlaging toegestaan ​​tot 0,5 mg/kg onder dat dosisniveau. Zodra een dosis voor een bepaalde patiënt is verlaagd vanwege toxiciteit, moet deze dosis worden toegediend voor alle volgende infusies, tenzij een verdere dosisverlaging nodig is. Elke volgende dosisverhoging zou overleg met de PI vereisen. Er is maximaal 1 dosisverlaging toegestaan.

Dosisaanpassingen Venetoclax:

Tijdens cyclus 1 wordt de dosis van venetoclax dagelijks verhoogd tot de doeldosis. Patiënten krijgen 100 mg op dag 1, 200 mg op dag 2 en 400 mg op dag 3 en verder, of een aangepaste dosis per venetoclax-etiket indien gelijktijdig azolen worden gebruikt. Het doel is om 28 dagen venetoclax toe te dienen in cyclus 1, tenzij mergremissie met gelijktijdige merghypocellulariteit en/of myelosuppressie eerder wordt bevestigd dan cyclus 1 Dag 28. In dit geval kan de venetoclax eerder worden gestopt om venetoclax-gerelateerde myelosuppressie of verdere merghypo/aplasie te voorkomen, na overleg en goedkeuring door de PI.

De eerste beoordeling van de respons vindt plaats na 21 dagen studietherapie. Deelnemers met een stabiele of reagerende ziekte kunnen de studie voortzetten tot voltooiing van de studie als hun behandelend arts en PI van mening zijn dat ze klinisch voordeel halen. Deelnemers met significante bijwerkingen of progressieve ziekte of degenen die geen klinisch voordeel hebben na 6 behandelingscycli, moeten uit het onderzoek worden verwijderd. De duur van de behandeling zal afhangen van de individuele respons, bewijs van ziekteprogressie en tolerantie. Bij afwezigheid van significante bijwerkingen kan de behandeling voor onbepaalde tijd worden voortgezet of totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

• Ziekteprogressie
• Bijkomende ziekte die verdere toediening van de behandeling verhindert
• Onaanvaardbare bijwerking(en)
• Deelnemer besluit zich terug te trekken uit het onderzoek OF
• Algemene of specifieke veranderingen in de conditie of therapietrouw van de deelnemer maken de deelnemer naar het oordeel van de behandelend onderzoeker onaanvaardbaar voor verdere behandeling.

Alle deelnemers moeten responsevaluaties ondergaan tussen dag 21 en dag 42 van de eerste en/of tweede introductiecursus (optioneel). Tenzij er duidelijk bewijs is van progressieve ziekte in het bloed, is beenmergaspiratie vereist en wordt beenmergbiopsie sterk aangemoedigd. In gevallen met hypocellulair beenmerg (<10% cellulariteit), moet herhaald beenmergonderzoek worden overwogen wanneer er aanwijzingen zijn voor hematopoëtisch herstel. Als er meerdere beenmergonderzoeken worden uitgevoerd, wordt het laatste onderzoek gebruikt om de respons van de patiënt te classificeren. De uiteindelijke respons wordt uiterlijk op dag 42 vanaf het begin van de therapie bepaald.

Tijdens de behandeling moeten alle deelnemers vóór cyclus 3 responsevaluaties ondergaan. Tenzij er duidelijk bewijs is van progressieve ziekte in het bloed, is beenmergaspiratie (BMA) vereist en wordt beenmergbiopsie sterk aangemoedigd. In gevallen met hypocellulair beenmerg (<10% cellulariteit), moet herhaald beenmergonderzoek worden overwogen wanneer er aanwijzingen zijn voor hematopoëtisch herstel. Als er meerdere beenmergonderzoeken worden uitgevoerd, wordt het laatste onderzoek gebruikt om de respons van de patiënt te classificeren. De uiteindelijke respons wordt uiterlijk op dag 42 vanaf het begin van de eerste therapiecyclus bepaald. Klinische BMA moet worden herhaald om de respons te beoordelen voorafgaand aan de cycli 3, 5 en 7 en vervolgens na elke 2 behandelingscycli en aan het einde van de behandeling voor patiënten die aanvankelijk reageerden.

Wanneer een deelnemer het onderzoek beëindigt, zal er een laatste bezoek plaatsvinden. Na stopzetting van de onderzoeksbehandeling zal de deelnemer worden behandeld volgens het oordeel van de onderzoeker of behandelend arts. Na het bezoek aan het einde van de therapie zullen patiënten bij wie geen progressie/recidief is opgetreden of die niet zijn gestart met een volgende behandeling tegen kanker gedurende maximaal 3 jaar elke 3 maanden worden gevolgd voor beoordeling van de respons, tot aan de start van de volgende behandeling tegen kanker, of tot ziekteprogressie/terugval. , wat het eerst voorkomt. Alle patiënten zullen worden gevolgd om de start van de daaropvolgende antikankertherapie en de algehele overleving (OS) elke 3 maanden te documenteren tot 3 jaar na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een deelnemer stopt met het onderzoek vanwege een bijwerking die wordt beschouwd als verband houdend met de onderzoeksbehandeling, moet er uiterlijk 30 dagen na de laatste dosis protocoltherapie een vervolgbezoek plaatsvinden. Veiligheidsbeoordelingen worden ten minste om de 14 dagen aanbevolen, totdat alle toxiciteit is verdwenen, terugkeert naar de basislijn of klinisch bevredigend of stabiel wordt of als onomkeerbaar wordt beschouwd.