Monoterapia Danvatirsenem, a następnie połączenie z wenetoklaksem w nawrotowym/opornym na leczenie MDS i AML

Jest to badanie I fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność produktu Danvatirsen w monoterapii, po którym następuje skojarzenie z wenetoklaksem u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o średnim/wysokim/bardzo wysokim białaczka szpikowa (AML), u których doszło do nawrotu lub jest oporna na leczenie pierwszego rzutu. Danvatirsen jest antysensownym oligonukleotydem nowej generacji o wysokim powinowactwie, inhibitorem przetwornika sygnału i aktywatorem transkrypcji 3 (lub STAT3), który wykazał aktywność przedkliniczną in vitro i dobry wychwyt wewnątrzkomórkowy in vivo w pierwotnych komórkach macierzystych MDS i AML pacjentów. STAT3 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który ulega nadekspresji i rozregulowaniu w kilku nowotworach złośliwych. Wenetoklaks jest dostępnym w handlu, silnym, selektywnym małocząsteczkowym inhibitorem chłoniaka B-komórkowego-2 (BCL-2), białka przeciwapoptotycznego występującego w niektórych typach komórek nowotworowych. Wcześniejsze badania wykazały silną korelację między STAT3 a nadekspresją białaczki szpikowej typu 1 (MCL-1). MCL-1 jest wielodomenowym białkiem antyapoptotycznym należącym do rodziny BCL-2, które reguluje wewnętrzne szlaki apoptozy i odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu w oporności terapeutycznej na nowe terapie, takie jak wenetoklaks, w MDS i AML.

Podczas gdy terapie zatwierdzone przez FDA posunęły się naprzód w dziedzinie nowo zdiagnozowanej AML, nawrotowe/oporne (R/R) MDS i R/R AML nadal mają fatalne rokowania, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą 4-10 miesięcy.

Zespół badawczy zaprojektował innowacyjne badanie kliniczne, aby zbadać Danvatirsen w monoterapii, a następnie w skojarzeniu z wenetoklaksem w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie MDS/AML wysokiego ryzyka. Zespół badawczy planuje uwzględnić kilka ważnych farmakodynamicznych punktów końcowych, które zapewnią ocenę w czasie rzeczywistym wpływu hamowania STAT3 na komórki macierzyste i progenitorowe MDS/AML oraz wpływu na ekspresję docelowego genu. Te badania korelacyjne pomogą zidentyfikować podgrupy pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem zareagują na hamowanie STAT3. Chociaż bezpośrednie celowanie i monitorowanie nieprawidłowych komórek macierzystych zyskało ostatnio na popularności w AML, jest to nowe podejście do leczenia MDS.

Badanie to zostało zaprojektowane jako protokół Fazy 1 zwiększania dawki obejmujący 2 różne badania podrzędne w celu oceny profilu bezpieczeństwa, określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) monoterapii produktem Danvatirsen, a następnie skojarzenia z wenetoklaksem po ustaleniu bezpieczeństwa stosowania produktu Danvatirsen w monoterapii. Pacjenci ze średnim/wysokim/bardzo wysokim IPSS-R MDS lub AML, u których doszło do nawrotu/lub są oporni na wszystkie dostępne terapie pierwszego rzutu bez opcji leczenia zatwierdzonych przez FDA, zostaną włączeni do obu badań cząstkowych. Celem określenia MTD jest znalezienie minimalnej bezpiecznej i biologicznie skutecznej dawki, która będzie zalecaną dawką fazy 2. W przypadku obu badań cząstkowych bezpieczeństwo, skuteczność i ocena PK/PD zostaną wykorzystane do określenia zalecanej dawki w fazie 2.

Ramiona/Grupy są szczegółowo opisane w module „Ramiona/Grupy” tego rekordu. Eskalacja dawki dla każdego badania częściowego jest następująca:

Badanie cząstkowe 1 (monoterapia produktem Danvatirsen): Maksymalna liczba pacjentów włączonych do fazy zwiększania dawki produktu leczniczego Danvatirsen w monoterapii wynosi 12, a pacjenci będą leczeni w kohortach po 3 osoby. docelowy wskaźnik toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) 25%, jeżeli obserwowany wskaźnik DLT przy obecnej dawce ≤ 0,197, następna kohorta pacjentów będzie leczona następną wyższą dawką. Jeśli wynosi > 0,298, dawkowanie zostanie zmniejszone do następnego niższego poziomu dawki. W przeciwnym razie następna kohorta pacjentów zostanie włączona do aktualnej dawki. Zwiększanie dawki zostanie przerwane, a maksymalna tolerowana dawka (MTD) zostanie ustalona: (1) po włączeniu wszystkich pacjentów, (2) 6 pacjentów było leczonych tym samym poziomem dawki z decyzją o pozostaniu w grupie lub (3) wszystkie dawki okazały się zbyt toksyczne. Pacjenci, których nie można ocenić pod kątem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), zostaną zastąpieni. Całkowity czas trwania 1 cyklu wynosi około 4 tygodni (28 dni).

Badanie częściowe 2 (skojarzenie Danvatirsen + Venetoklaks): Zwiększanie dawki w terapii skojarzonej jest takie, jak opisano powyżej dla monoterapii Danvatirsen, z wyjątkiem tego, że zwiększanie dawki zostanie przerwane i zostanie określona maksymalna tolerowana dawka (MTD): (1) po włączeniu wszystkich pacjentów, (2) 9 pacjentów było leczonych tą samą dawką z decyzją o pozostaniu lub (3) wszystkie dawki okazały się zbyt toksyczne. Całkowity czas trwania 1 cyklu wynosi ponownie około 4 tygodni (28 dni).

Modyfikacje dawki (wymienione w „Ramiona/Grupy”):

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki mają zastosowanie do obu badań cząstkowych i stanowią zalecenia minimalne. Dalsze obniżki są dozwolone na podstawie oceny klinicznej PI po zatwierdzeniu przez Sponsora.

Na ogół, w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia ≥ 3., wartości laboratoryjne należy kontrolować co tydzień (lub częściej, aż do stopnia ≤ 2.).

Proponowane modyfikacje dawki w przypadku toksyczności związanej z leczeniem (hematologicznej) Najgorsza toksyczność (modyfikacja zalecanej dawki stopnia CTCAE V5.0) Małopłytkowość: stopień 4 (płytki krwi < 25 000/mm3) Opóźnienie podania dawki do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2

• Jeśli ustąpi do stopnia ≤ 2. w ciągu ≤ 7 dni, należy utrzymać poziom dawki
• W przypadku zmiany do stopnia ≤ 2. w ciągu > 7, ale ≤ 21 dni, należy zmniejszyć dawkę o 1 poziom
• Należy trwale przerwać leczenie, jeśli nie ustąpi do stopnia ≤ 3. w ciągu 21 dni.

Proponowane modyfikacje dawki w przypadku toksyczności związanej z leczeniem (niehematologicznej) Najgorsza toksyczność (modyfikacja dawki zalecanej stopnia CTCAE V5.0) Stopień 2: Opóźnienie podania dawki do ≤ stopnia 1. lub linia bazowa

• Jeśli ustąpi w ciągu ≤ 7 dni, należy utrzymać poziom dawki
• Jeśli objawy ustąpią w ciągu > 7 dni, ale ≤ 14 dni, należy zmniejszyć dawkę o 1 poziom
• Jeśli objawy nie ustąpią w ciągu ≤ 14 dni, należy trwale przerwać leczenie. Stopień 4: trwale przerwać leczenie

Zmniejszenie dawki produktu Danvatirsen Dozwolona jest redukcja dawki z powodu toksyczności do jednego poziomu dawki poniżej aktualnego poziomu. W przypadku najniższej dawki 1 mg/kg dopuszcza się zmniejszenie dawki do 0,5 mg/kg poniżej tego poziomu dawki. Po zmniejszeniu dawki u danego pacjenta z powodu toksyczności, taką dawkę należy podawać we wszystkich kolejnych infuzjach, chyba że konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki. Każde kolejne ponowne zwiększenie dawki wymagałoby konsultacji z lekarzem prowadzącym. Dozwolone jest maksymalnie 1 zmniejszenie poziomu dawki.

Modyfikacje dawki wenetoklaksu:

Podczas cyklu 1 dawka wenetoklaksu będzie codziennie zwiększana do dawki docelowej. Pacjenci otrzymają 100 mg w 1. dniu, 200 mg w 2. dniu i 400 mg w 3. dniu i później lub dawkę dostosowaną zgodnie z etykietą wenetoklaksu, jeśli jednocześnie przyjmują azole. Celem jest podawanie wenetoklaksu przez 28 dni w cyklu 1, chyba że wcześniej niż w 28. W takim przypadku podawanie wenetoklaksu można przerwać wcześniej, aby uniknąć zahamowania czynności szpiku kostnego związanego z wenetoklaksem lub dalszej hipo/aplazji szpiku kostnego po omówieniu i zatwierdzeniu przez lekarza prowadzącego.

Wstępna ocena odpowiedzi nastąpi po 21 dniach badanej terapii. Uczestnicy ze stabilną chorobą lub odpowiedzią na leczenie mogą kontynuować badanie aż do jego zakończenia, jeśli ich lekarz prowadzący i PI uznają, że odnoszą korzyści kliniczne. Uczestnicy ze znaczącymi zdarzeniami niepożądanymi lub postępującą chorobą lub ci, u których nie ma korzyści klinicznych po 6 cyklach leczenia, powinni zostać usunięci z badania. Czas trwania terapii będzie zależał od indywidualnej odpowiedzi, dowodów na postęp choroby i tolerancji. W przypadku braku istotnych działań niepożądanych leczenie można kontynuować bezterminowo lub do momentu spełnienia jednego z poniższych kryteriów:

• Postęp choroby
• Współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze prowadzenie leczenia
• Niedopuszczalne zdarzenie niepożądane
• Uczestnik podejmie decyzję o rezygnacji z udziału w badaniu LUB
• Ogólne lub specyficzne zmiany stanu lub przestrzegania zaleceń przez uczestnika powodują, że w opinii prowadzącego badanie nie może on zostać poddany dalszemu leczeniu.

Wszyscy uczestnicy powinni przejść ocenę odpowiedzi między 21 a 42 dniem pierwszego i/lub drugiego kursu wprowadzającego (opcjonalnie). Jeśli nie ma wyraźnych dowodów na postępującą chorobę we krwi, wymagana jest aspiracja szpiku kostnego i zdecydowanie zaleca się biopsję szpiku kostnego. W przypadku szpiku hipokomórkowego (<10% komórkowości) należy rozważyć powtórne badanie szpiku kostnego, gdy istnieją dowody na powrót hematopoezy. Jeśli wykonuje się wiele badań szpiku kostnego, ostatnie badanie zostanie wykorzystane do klasyfikacji odpowiedzi pacjenta. Ostateczna odpowiedź zostanie ustalona nie później niż 42 dnia od rozpoczęcia terapii.

W trakcie leczenia wszyscy uczestnicy powinni przejść ocenę odpowiedzi przed cyklem 3. Jeśli nie ma wyraźnych dowodów na postępującą chorobę we krwi, wymagana jest aspiracja szpiku kostnego (BMA) i zdecydowanie zaleca się wykonanie biopsji szpiku kostnego. W przypadkach szpiku hipokomórkowego (<10% komórkowości) należy rozważyć powtórzenie badań szpiku kostnego, gdy istnieją dowody na powrót hematopoezy. Jeśli wykonuje się wiele badań szpiku kostnego, ostatnie badanie zostanie wykorzystane do klasyfikacji odpowiedzi pacjenta. Ostateczna odpowiedź zostanie ustalona nie później niż 42 dnia od rozpoczęcia pierwszego cyklu terapii. Kliniczne BMA należy powtórzyć w celu oceny odpowiedzi przed cyklami 3, 5 i 7, a następnie po każdych 2 cyklach leczenia i na końcu leczenia u pacjentów, u których początkowo wystąpiła odpowiedź.

Gdy uczestnik przerwie badanie, zostanie przeprowadzona wizyta końcowa. Po przerwaniu leczenia w ramach badania uczestnik będzie leczony według uznania badacza lub lekarza prowadzącego. Po wizycie kończącej terapię pacjenci, u których nie doszło do progresji/nawrotu lub nie rozpoczęli kolejnej terapii przeciwnowotworowej, będą obserwowani co 3 miesiące w celu oceny odpowiedzi przez okres do 3 lat, do czasu rozpoczęcia kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub do progresji/nawrotu choroby , w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Wszyscy pacjenci będą obserwowani w celu udokumentowania rozpoczęcia kolejnej terapii przeciwnowotworowej i przeżycia całkowitego (OS) co 3 miesiące przez okres do 3 lat po odstawieniu badanego leku. W przypadku przerwania udziału w badaniu przez uczestnika z powodu zdarzenia niepożądanego uznawanego za związane z badanym leczeniem, wizyta kontrolna powinna odbyć się nie później niż 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii. Zaleca się przeprowadzanie ocen bezpieczeństwa co najmniej co 14 dni, aż wszystkie toksyczności ustąpią, powrócą do wartości wyjściowych lub staną się zadowalające klinicznie, ustabilizują się lub zostaną uznane za nieodwracalne.