Danvatirsen-monoterapia, jota seuraa yhdistelmä Venetoclaxin kanssa uusiutuneessa/refraktorisessa MDS:ssä ja AML:ssä

Tämä on 1. vaiheen tutkimus, jossa tutkitaan Danvatirsenin turvallisuutta ja tehoa monoterapiana ja sen jälkeen yhdistelmänä Venetoclaxin kanssa potilailla, joilla on keskivaikea/korkea/erittäin korkea myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tarkistetun kansainvälisen ennustepisteytysjärjestelmän (IPSS-R) mukaan tai akuuttinä. myelooinen leukemia (AML), jotka ovat uusiutuneet tai jotka eivät kestä etulinjan hoitoa. Danvatirsen on seuraavan sukupolven, korkean affiniteetin antisense-oligonukleotidi-inhibiittori signaalinmuuntimelle ja transkription 3:n (tai STAT3:n) aktivaattori, joka on osoittanut prekliinistä aktiivisuutta in vitro ja hyvää solunsisäistä sisäänottoa in vivo ensisijaisen potilaan MDS- ja AML-kantasoluissa. STAT3 on transkriptiotekijä, joka on yli-ilmentynyt ja säätelemätön useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Venetoclax on kaupallisesti saatavilla oleva, voimakas, selektiivinen pienimolekyylinen B-solulymfooma-2:n (BCL-2) inhibiittori, joka on anti-apoptoottinen proteiini, jota löytyy tietyntyyppisistä syöpäsoluista. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet vahvan korrelaation STAT3:n ja myeloidsoluleukemia-1:n (MCL-1) yliekspression välillä. MCL-1 on BCL-2-perheeseen kuuluva monialueinen anti-apoptoottinen proteiini, joka säätelee sisäisiä apoptoosireittejä ja jolla on keskeinen rooli terapeuttisen resistenssin välittämisessä uusille hoitomuodoille, kuten Venetoclax MDS:ssä ja AML:ssä.

Vaikka FDA:n hyväksymät hoidot ovat siirtäneet alaa äskettäin diagnosoidussa AML:ssä, uusiutuneen/refraktorisen (R/R) MDS:n ja R/R AML:n ennuste on edelleen surkea, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani on 4–10 kuukautta.

Tutkimusryhmä on suunnitellut innovatiivisen kliinisen tutkimuksen Danvatirsenin tutkimiseksi monoterapiana ja sen jälkeen yhdistelmänä venetoklaxin kanssa uusiutuneen/refraktorisen korkean riskin MDS/AML:n hoitoon. Tutkimusryhmä aikoo sisällyttää useita tärkeitä farmakodynaamisia päätepisteitä, jotka tarjoavat reaaliaikaisen arvion STAT3:n estämisen vaikutuksesta MDS/AML-kanta- ja progenitorisoluissa ja vaikutuksesta kohdegeenin ilmentymiseen. Nämä korrelatiiviset tutkimukset auttavat tunnistamaan potilaiden alajoukot, jotka todennäköisimmin reagoivat STAT3:n estoon. Vaikka poikkeavien kantasolujen suora kohdistus ja seuranta on viime aikoina saanut jonkin verran vetoa AML:ssä, se on uusi lähestymistapa MDS:n hoitoon.

Tämä tutkimus on suunniteltu 2. eri alatutkimuksen vaiheen 1 annoskorotusprotokollaksi, jossa arvioidaan turvallisuusprofiilia, määritetään Danvatirsen-monoterapian suurin siedetty annos (MTD), jota seuraa yhdistelmä Venetoclaxin kanssa, kun Danvatirsen-monoterapian turvallisuus on varmistettu. Potilaat, joilla on keskitasoinen/korkea/erittäin korkea IPSS-R MDS tai AML, jotka ovat uusiutuneet/tai jotka eivät ole vastenmielisiä kaikelle saatavilla olevalle etulinjan hoidolle ilman FDA:n hyväksymiä hoitovaihtoehtoja, otetaan mukaan molempiin alatutkimuksiin. MTD:n määrittämisen tavoitteena on löytää pienin turvallinen ja biologisesti tehokas annos, joka on suositeltu vaiheen 2 annos. Molemmissa alatutkimuksissa turvallisuutta, tehoa ja farmakokineettisen/farmakoidyn aineen arviointia käytetään suositeltujen vaiheen 2 annoksen määrittämiseen.

Aseet/ryhmät on kuvattu yksityiskohtaisesti tämän tietueen 'Arms/Groups' -moduulissa. Annoksen nostaminen kullekin alatutkimukselle on seuraava:

Alatutkimus 1 (Danvatirsen-monoterapia): Danvatirsen-monoterapian annoksen korotusvaiheeseen otettavien potilaiden enimmäismäärä on 12, ja potilaita hoidetaan kolmen hengen kohortteina. annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) tavoitetaso on 25 %, jos havaittu DLT-nopeus nykyisellä annoksella on ≤ 0,197, seuraava potilasryhmä hoidetaan seuraavalla suuremmalla annoksella. Jos se on > 0,298, annostus lasketaan seuraavalle alemmalle annostasolle. Muussa tapauksessa seuraava potilasryhmä otetaan mukaan nykyisellä annoksella. Annoksen nostaminen lopetetaan ja suurin siedetty annos (MTD) määritetään: (1) kun kaikki potilaat on otettu mukaan, (2) 6 potilasta on hoidettu samalla annostasolla jäämispäätöksen kanssa tai (3) kaikki annokset ovat liian myrkyllisiä. Potilaat, joita ei voida arvioida annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) suhteen, korvataan. Yhden syklin kokonaiskesto on noin 4 viikkoa (28 päivää).

Alatutkimus 2 (Danvatirsen + Venetoclax -yhdistelmä): Yhdistelmähoidon annoksen nostaminen on kuten edellä Danvatirsen-monoterapiaa varten on kuvattu, paitsi että annoksen nostaminen lopetetaan ja suurin siedetty annos (MTD) määritetään: (1) kun kaikki potilaat on otettu mukaan, (2) 9 potilasta on hoidettu samalla annostasolla jäämispäätöksen kanssa tai (3) kaikki annokset on todettu liian myrkyllisiksi. Yhden syklin kokonaiskesto on jälleen noin 4 viikkoa (28 päivää).

Annosmuutokset (viitattu kohdassa "Aseet/ryhmät"):

Annoksen muuttamista koskevat ohjeet koskevat molempia alatutkimuksia ja ovat vähimmäissuosituksia. Lisäalennukset ovat sallittuja PI:n kliinisen arvion perusteella sponsorin hyväksynnän jälkeen.

Yleensä ≥ asteen 3 hematologisissa toksisuuksissa laboratorioarvoja tulee seurata viikoittain (tai useammin ≤ asteeseen 2 asti).

Ehdotetut annoksen muutokset hoitoon liittyvän toksisuuden (hematologisen) vuoksi Pahin toksisuus (CTCAE V5.0 -aste, suositeltu annoksen muutos) Trombosytopenia: aste 4 (verihiutaleet < 25 000/mm3) Annoksen viivästyminen, kunnes se paranee ≤ asteeseen 2

• Jos se häviää ≤ asteeseen 2 ≤ 7 päivässä, säilytä annostaso
• Jos se paranee ≤ asteeseen 2 > 7 mutta ≤ 21 päivässä, pienennä 1 annostasoa
• Lopeta hoito pysyvästi, jos se ei häviä ≤ asteeseen 3 21 päivässä.

Ehdotetut annoksen muutokset hoitoon liittyvän toksisuuden (ei-hematologisen) vuoksi Pahin toksisuus (CTCAE V5.0:n asteen suositeltu annoksen muutos) Aste 2: Annoksen viivästys ≤ aste 1 tai lähtötasoon asti ja annostason säilyttäminen Grade 3: annoksen viivästyminen, kunnes se häviää ≤ asteeseen 1 tai perustasoa

• Jos se häviää ≤ 7 päivässä, säilytä annostaso
• Jos se hävisi > 7 päivässä mutta ≤ 14 päivässä, pienennä 1 annostasoa
• Jos ei parane ≤ 14 päivässä, lopeta hoito pysyvästi. Aste 4: lopeta hoito pysyvästi

Danvatirsen-annoksen pienennykset Myrkyllisyyden vuoksi annoksen pienentäminen sallitaan yhden annostason nykyistä tasoa pienemmäksi. Pienimmällä annoksella 1 mg/kg annoksen pienentäminen sallitaan 0,5 mg/kg tämän annostason alapuolelle. Kun tietyn potilaan annosta on pienennetty toksisuuden vuoksi, tämä annos tulee antaa kaikissa myöhemmissä infuusioissa, ellei annoksen pienentäminen ole tarpeen. Mikä tahansa myöhempi annoksen uudelleen korottaminen edellyttäisi konsultaatiota PI:n kanssa. Annostason pienennys on sallittu enintään 1.

Venetoclax-annosmuutokset:

Jakson 1 aikana venetoklaksin annosta nostetaan päivittäin tavoiteannokseen. Potilaat saavat 100 mg 1. päivänä, 200 mg 2. päivänä ja 400 mg 3. päivänä ja siitä eteenpäin tai venetoklaksin etiketin mukaan sovitetun annoksen, jos he saavat samanaikaisesti atsoleja. Tavoitteena on antaa 28 päivän venetoklaksia syklissä 1, ellei luuytimen remissiota ja samanaikaista luuytimen hyposellulaarisuutta ja/tai myelosuppressiota ole vahvistettu aikaisemmin kuin syklin 1 päivä 28. Tässä tapauksessa venetoklaksi voidaan lopettaa aikaisemmin, jotta vältetään venetoklaksiin liittyvä myelosuppressio tai lisäytimen hypo/aplasia keskusteltuaan ja PI:n hyväksynnän jälkeen.

Ensimmäinen vastearviointi tapahtuu 21 päivän tutkimushoidon jälkeen. Osallistujat, joilla on stabiili tai reagoiva sairaus, voivat jatkaa tutkimusta tutkimuksen loppuun asti, jos heidän hoitava lääkärinsä ja PI:n katsovat saavansa kliinistä hyötyä. Osallistujat, joilla on merkittäviä haittavaikutuksia tai etenevä sairaus tai jotka eivät saa kliinistä hyötyä kuuden hoitojakson jälkeen, on poistettava tutkimuksesta. Hoidon kesto riippuu yksilöllisestä vasteesta, todisteista taudin etenemisestä ja toleranssista. Jos merkittäviä haittatapahtumia ei ole, hoitoa voidaan jatkaa toistaiseksi tai kunnes jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

• Sairauden eteneminen
• Väliaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen
• Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat
• Osallistuja päättää vetäytyä tutkimuksesta TAI
• Yleiset tai erityiset muutokset osallistujan tilassa tai hoitomyöntyvyydessä tekevät osallistujan hyväksymättömäksi jatkohoitoon hoitavan tutkijan mielestä.

Kaikkien osallistujien tulee käydä läpi vastausten arviointi ensimmäisen ja/tai toisen perehdytyskurssin (valinnainen) päivän 21 ja 42 välisenä aikana. Ellei veren etenemisestä ole selviä todisteita, tarvitaan luuytimen aspiraatiota ja luuytimen biopsiaa suositellaan voimakkaasti. Tapauksissa, joissa on hyposellulaarisia ytimiä (<10 % sellulaarisuus), toista luuydintutkimusta tulee harkita, kun on näyttöä hematopoieettisesta palautumisesta. Jos tehdään useita luuydintutkimuksia, viimeistä tutkimusta käytetään potilaan vasteen luokitteluun. Lopullinen vaste määritetään viimeistään 42. päivänä hoidon aloittamisesta.

Hoidon aikana kaikkien osallistujien tulee käydä läpi vastearvioinnit ennen sykliä 3. Ellei selkeitä todisteita etenevästä taudista veressä ole, tarvitaan luuytimen aspiraatiota (BMA) ja luuytimen biopsiaa suositellaan voimakkaasti. Jos kyseessä on hyposellulaarinen luuydin (<10 % sellulaarisuus), uusinta luuydintutkimusta tulee harkita, kun on näyttöä hematopoieettisesta elpymisestä. Jos tehdään useita luuydintutkimuksia, viimeistä tutkimusta käytetään potilaan vasteen luokitteluun. Lopullinen vaste määritetään viimeistään 42. päivänä ensimmäisen hoitojakson alusta. Kliininen BMA tulee toistaa vasteen arvioimiseksi ennen jaksoja 3, 5 ja 7 ja sen jälkeen joka 2. hoitojakson jälkeen ja hoidon lopussa potilaille, jotka alun perin reagoivat.

Kun osallistuja keskeyttää tutkimuksen, tehdään viimeinen käynti. Tutkimushoidon keskeyttämisen jälkeen osallistujaa hoidetaan tutkijan tai hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Hoidon lopetuskäynnin jälkeen potilaita, jotka eivät ole edenneet/relapsoituneet tai aloittaneet myöhemmän syöpähoidon, seurataan kolmen kuukauden välein vasteen arvioimiseksi enintään 3 vuoden ajan, myöhemmän syöpähoidon aloittamiseen saakka tai kunnes sairaus etenee/relapsi. , kumpi tapahtuu ensin. Kaikkia potilaita seurataan seuraavan syöpähoidon alkamisen ja kokonaiseloonjäämisen (OS) dokumentoimiseksi 3 kuukauden välein enintään 3 vuoden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Jos osallistuja keskeyttää tutkimuksen sellaisen haittatapahtuman vuoksi, jonka katsotaan liittyvän tutkimushoitoon, seurantakäynti tulee tehdä viimeistään 30 päivän kuluttua viimeisen protokollahoitoannoksen jälkeen. Turvallisuusarviointia suositellaan vähintään 14 päivän välein, kunnes kaikki toksisuus häviää, palaa lähtötasolle tai muuttuu kliinisesti tyydyttäväksi, vakaaksi tai sitä pidetään peruuttamattomana.