Monoterapia com Danvatirsen seguida de combinação com Venetoclax em MDS e LMA recidivantes/refratárias

Este é um estudo de Fase 1 que investiga a segurança e a eficácia de Danvatirsen como monoterapia seguida de combinação com Venetoclax em pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD) intermediárias/altas/muito altas, conforme determinado pelo Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS-R) revisado ou leucemia mielóide (LMA) que recidivaram ou são refratários à terapia de primeira linha. Danvatirsen é um inibidor oligonucleotídeo antisense de próxima geração, de alta afinidade, do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (ou STAT3) que demonstrou atividade pré-clínica in vitro e boa absorção intracelular in vivo em células-tronco MDS e AML de pacientes primários. STAT3 é um fator de transcrição superexpresso e desregulado em várias malignidades. Venetoclax é um potente inibidor seletivo de pequenas moléculas disponível comercialmente do linfoma-2 de células B (BCL-2), uma proteína anti-apoptótica encontrada em alguns tipos de células cancerígenas. Estudos anteriores demonstraram uma forte correlação entre a superexpressão de STAT3 e leucemia de células mielóides-1 (MCL-1). MCL-1 é uma proteína anti-apoptótica multidomínio pertencente à família BCL-2, que regula as vias intrínsecas da apoptose e desempenha um papel central na mediação da resistência terapêutica a novas terapias, como Venetoclax em MDS e AML.

Embora as terapias aprovadas pela FDA tenham avançado no campo da LMA recém-diagnosticada, MDS recidivante/refratária (R/R) e LMA R/R continuam a ter um prognóstico sombrio, com uma sobrevida global média de 4 a 10 meses.

A equipe de estudo elaborou um ensaio clínico inovador para estudar Danvatirsen como monoterapia seguida de combinação com venetoclax para o tratamento de MDS/AML de alto risco reincidente/refratário. A equipe do estudo planeja incorporar vários parâmetros farmacodinâmicos importantes que fornecerão uma avaliação em tempo real do efeito da inibição de STAT3 em células-tronco e progenitoras MDS/AML e o impacto na expressão do gene alvo. Esses estudos correlativos ajudarão a identificar subconjuntos de pacientes com maior probabilidade de responder à inibição de STAT3. Embora o direcionamento direto e o monitoramento de células-tronco aberrantes tenham recentemente ganhado alguma força na AML, é uma nova abordagem para o tratamento de MDS.

Este estudo foi concebido como um protocolo de escalonamento de dose de Fase 1 de 2 subestudos diferentes para avaliar o perfil de segurança, determinar a Dose Máxima Tolerada (DMT) de Danvatirsen em monoterapia seguida de combinação com Venetoclax uma vez estabelecida a segurança da monoterapia de Danvatirsen. Os pacientes com MDS IPSS-R intermediário/alto/muito alto ou AML que recaíram/ou são refratários a todas as terapias de primeira linha disponíveis sem opções de tratamento aprovadas pela FDA serão incluídos em ambos os subestudos. O objetivo de determinar o MTD é ser capaz de encontrar a dose mínima segura e biologicamente eficaz para ser a dose recomendada da Fase 2. Para ambos os subestudos, segurança, eficácia e avaliação de PK/PD serão usadas para informar a dose recomendada da fase 2.

As Armas/Grupos são detalhadas no módulo 'Armas/Grupos' deste registro. O escalonamento de dose para cada subestudo é o seguinte:

Subestudo 1 (Monoterapia Danvatirsen): O número máximo de pacientes a serem inscritos na fase de escalonamento de dose para monoterapia Danvatirsen é 12, e os pacientes serão tratados em coortes de 3. Com base nos parâmetros do estudo para o desenho Bayesian Optimal Interval (BOIN) com um taxa alvo de Toxicidade Limitante de Dose (DLT) de 25%, se a taxa de DLT observada na dose atual ≤ 0,197, a próxima coorte de pacientes será tratada com a próxima dose mais alta. Se for > 0,298, a dosagem será reduzida para o próximo nível de dose inferior. Caso contrário, a próxima coorte de pacientes será incluída na dose atual. O escalonamento da dose será interrompido e a Dose Máxima Tolerada (MTD) será determinada: (1) uma vez que todos os pacientes tenham sido inscritos, (2) 6 pacientes foram tratados no mesmo nível de dose com a decisão de permanecer, ou (3) todos doses são consideradas muito tóxicas. Os pacientes não avaliáveis ​​para toxicidades limitantes de dose (DLTs) serão substituídos. A duração total de 1 ciclo é de aproximadamente 4 semanas (28 dias).

Subestudo 2 (Combinação Danvatirsen + Venetoclax): O escalonamento da dose para a terapia de combinação é conforme descrito acima para a monoterapia com Danvatirsen, exceto que o escalonamento da dose será interrompido e a Dose Máxima Tolerada (MTD) será determinada: (1) uma vez que todos os pacientes tenham sido inscritos, (2) 9 pacientes foram tratados com o mesmo nível de dose com a decisão de permanecer, ou (3) todas as doses foram consideradas muito tóxicas. A duração total de 1 ciclo é novamente de aproximadamente 4 semanas (28 dias).

Modificações de dose (referenciadas em 'Braços/Grupos'):

As diretrizes de modificação de dose se aplicam a ambos os subestudos e são recomendações mínimas. Outras reduções são permitidas com base no julgamento clínico do PI após a aprovação do Patrocinador.

Em geral, no caso de toxicidades hematológicas ≥ Grau 3, os valores laboratoriais devem ser monitorados semanalmente (ou mais frequentemente até ≤ Grau 2).

Modificações de dose propostas para toxicidade relacionada ao tratamento (hematológica) Pior toxicidade (modificação de dose recomendada de grau CTCAE V5.0) Trombocitopenia: Grau 4 (plaquetas < 25.000/mm3) Atraso na dose até resolução para ≤ Grau 2

• Se resolvido para ≤ Grau 2 em ≤ 7 dias, mantenha o nível de dose
• Se resolvido para ≤ Grau 2 em > 7, mas ≤ 21 dias, reduza 1 nível de dose
• Interrompa permanentemente o tratamento se não for resolvido para ≤ Grau 3 em 21 dias.

Modificações de dose propostas para toxicidade relacionada ao tratamento (não hematológica) Pior toxicidade (modificação de dose recomendada de grau CTCAE V5.0) Grau 2: Atraso na dose até ≤ Grau 1 ou basal e manutenção do nível de dose Grau 3: Atraso na dose até resolução para ≤ Grau 1 ou linha de base

• Se resolvido em ≤ 7 dias, manter o nível de dose
• Se resolvido em > 7 dias, mas ≤ 14 dias, reduza 1 nível de dose
• Se não for resolvido em ≤ 14 dias, descontinuar permanentemente o tratamento Grau 4: descontinuar permanentemente o tratamento

Reduções da dose de Danvatirsen A redução da dose para toxicidade é permitida para um nível de dose abaixo do nível atual. Para a dose mais baixa de 1 mg/kg, a redução da dose é permitida para 0,5 mg/kg abaixo desse nível de dose. Uma vez que a dose tenha sido reduzida para um determinado paciente devido à toxicidade, esta dose deve ser administrada em todas as infusões subsequentes, a menos que seja necessária uma nova redução da dose. Qualquer reescalonamento de dose subsequente exigiria consulta com o PI. É permitida até 1 redução do nível de dose.

Modificações de dose de Venetoclax:

Durante o ciclo 1, a dose de venetoclax será escalonada diariamente até a dose-alvo. Os pacientes receberão 100 mg no Dia 1, 200 mg no Dia 2 e 400 mg no Dia 3 em diante, ou dose ajustada de acordo com a bula de venetoclax se estiverem usando azóis concomitantes. O objetivo é administrar 28 dias de venetoclax no ciclo 1, a menos que a remissão da medula com hipocelularidade medular concomitante e/ou mielossupressão seja confirmada antes do dia 28 do ciclo 1. Neste caso, o venetoclax pode ser interrompido mais cedo para evitar a mielossupressão relacionada ao venetoclax ou mais hipo/aplasia medular após discussão e aprovação do PI.

A avaliação da resposta inicial ocorrerá após 21 dias de terapia do estudo. Os participantes com doença estável ou respondendo podem continuar no estudo até a conclusão do estudo, se o médico assistente e o PI sentirem que estão obtendo benefício clínico. Os participantes com EAs significativos ou doença progressiva ou aqueles com ausência de benefício clínico após 6 ciclos de tratamento devem ser retirados do estudo. A duração da terapia dependerá da resposta individual, evidência de progressão da doença e tolerância. Na ausência de eventos adversos significativos, o tratamento pode continuar indefinidamente ou até que um dos seguintes critérios se aplique:

• Progressão da doença
• Doença intercorrente que impede a continuação da administração do tratamento
• Evento(s) adverso(s) inaceitável(eis)
• O participante decide se retirar do estudo OU
• Mudanças gerais ou específicas na condição ou adesão do participante tornam o participante inaceitável para tratamento adicional na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

Todos os participantes devem passar por avaliações de resposta entre o dia 21 e o dia 42 do primeiro e/ou segundo curso de indução (opcional). A menos que haja evidência clara de doença progressiva no sangue, a aspiração da medula óssea é necessária e a biópsia da medula óssea é fortemente encorajada. Em casos com medulas hipocelulares (<10% de celularidade), a repetição dos exames de medula óssea deve ser considerada quando houver evidência de recuperação hematopoiética. Se forem realizados vários exames de medula óssea, o último exame será usado para classificar a resposta do paciente. A resposta final será determinada até o dia 42 do início da terapia.

Durante o tratamento, todos os participantes devem passar por avaliações de resposta antes do ciclo 3. A menos que haja evidência clara de doença progressiva no sangue, a aspiração da medula óssea (BMA) é necessária e a biópsia da medula óssea é fortemente encorajada. Em casos com medulas hipocelulares (<10% de celularidade), devem ser considerados exames repetidos da medula óssea quando houver evidência de recuperação hematopoiética. Se forem realizados vários exames de medula óssea, o último exame será usado para classificar a resposta do paciente. A resposta final será determinada até o dia 42 a partir do início do primeiro ciclo de terapia. O BMA clínico deve ser repetido para avaliar a resposta antes dos ciclos 3, 5 e 7 e posteriormente após cada 2 ciclos de tratamento e no final do tratamento para pacientes que responderam inicialmente.

Quando um participante descontinua o estudo, uma visita final será realizada. Após a descontinuação do tratamento do estudo, o participante será tratado de acordo com o critério do investigador ou médico assistente. Após a visita de fim da terapia, os pacientes que não progrediram/recaíram ou iniciaram a terapia anticancerígena subsequente serão acompanhados a cada 3 meses para avaliação da resposta por até 3 anos, até o início da terapia anticancerígena subsequente ou até a progressão/recaída da doença , o que quer que ocorra primeiro. Todos os pacientes serão acompanhados para documentar o início da terapia anticancerígena subsequente e a sobrevida global (OS) a cada 3 meses por até 3 anos após a descontinuação do medicamento em estudo. Se um participante descontinuar o estudo devido a um evento adverso considerado relacionado ao tratamento do estudo, uma visita de acompanhamento deve ser realizada no máximo 30 dias após a última dose da terapia de protocolo. Avaliações de segurança são recomendadas pelo menos a cada 14 dias, até que todas as toxicidades resolvam, retornem à linha de base ou se tornem clinicamente satisfatórias, estáveis ​​ou sejam consideradas irreversíveis.