Danvatirsen en monothérapie suivie d'une association avec le vénétoclax dans les SMD et LAM récidivants/réfractaires

Il s'agit d'une étude de phase 1 portant sur l'innocuité et l'efficacité de Danvatirsen en monothérapie suivie d'une association avec Venetoclax chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) intermédiaires/élevés/très élevés, tels que déterminés par le système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) ou aigus. leucémie myéloïde (LMA) qui ont rechuté ou qui sont réfractaires au traitement de première ligne. Danvatirsen est un inhibiteur oligonucléotidique antisens de nouvelle génération, à haute affinité, du transducteur de signal et activateur de la transcription 3 (ou STAT3) qui a montré une activité préclinique in vitro et une bonne absorption intracellulaire in vivo dans les cellules souches primaires des patients atteints de SMD et de LAM. STAT3 est un facteur de transcription surexprimé et dérégulé dans plusieurs tumeurs malignes. Le vénétoclax est une petite molécule inhibitrice sélective, puissante et disponible dans le commerce du lymphome B-2 (BCL-2), une protéine anti-apoptotique présente sur certains types de cellules cancéreuses. Des études antérieures ont démontré une forte corrélation entre la surexpression de STAT3 et de la leucémie à cellules myéloïdes-1 (MCL-1). MCL-1 est une protéine anti-apoptotique multi-domaine appartenant à la famille BCL-2, qui régule les voies intrinsèques de l'apoptose et joue un rôle central dans la médiation de la résistance thérapeutique aux nouvelles thérapies telles que le Venetoclax dans le SMD et la LAM.

Alors que les thérapies approuvées par la FDA ont fait progresser le domaine de la LAM nouvellement diagnostiquée, les SMD récidivants/réfractaires (R/R) et la LAM R/R continuent d'avoir un pronostic sombre, avec une survie globale médiane de 4 à 10 mois.

L'équipe de l'étude a conçu un essai clinique innovant pour étudier le Danvatirsen en monothérapie suivi d'une association avec le vénétoclax pour le traitement des SMD/LAM à haut risque récidivants/réfractaires. L'équipe de l'étude prévoit d'intégrer plusieurs paramètres pharmacodynamiques importants qui fourniront une évaluation en temps réel de l'effet de l'inhibition de STAT3 dans les cellules souches et progénitrices de MDS/AML et de l'impact sur l'expression du gène cible. Ces études corrélatives aideront à identifier les sous-ensembles de patients les plus susceptibles de répondre à l'inhibition de STAT3. Bien que le ciblage direct et la surveillance des cellules souches aberrantes aient récemment gagné du terrain dans la LAM, il s'agit d'une nouvelle approche pour le traitement du SMD.

Cette étude a été conçue comme un protocole d'escalade de dose de phase 1 de 2 sous-études différentes pour évaluer le profil d'innocuité, déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de la monothérapie par Danvatirsen, suivie d'une association avec Venetoclax une fois l'innocuité de la monothérapie par Danvatirsen établie. Les patients atteints de SMD IPSS-R intermédiaire/élevé/très élevé ou de LMA qui ont rechuté/ou sont réfractaires à tous les traitements de première ligne disponibles sans options de traitement approuvées par la FDA seront inscrits dans les deux sous-études. L'objectif de la détermination de la DMT est de pouvoir trouver la dose minimale sûre et biologiquement efficace pour être la dose de Phase 2 recommandée. Pour les deux sous-études, l'innocuité, l'efficacité et l'évaluation de la PK/PD seront utilisées pour déterminer la dose de phase 2 recommandée.

Les armes/groupes sont détaillés dans le module « Armes/groupes » de cette fiche. L'escalade de dose pour chaque sous-étude est la suivante :

Sous-étude 1 (Danvatirsen en monothérapie) : Le nombre maximum de patients à inscrire dans la phase d'augmentation de dose pour la monothérapie de Danvatirsen est de 12, et les patients seront traités par cohortes de 3. Basé sur les paramètres de l'étude pour la conception de l'intervalle optimal bayésien (BOIN) avec un cibler un taux de toxicité limitant la dose (DLT) de 25 %, si le taux de DLT observé à la dose actuelle ≤ 0,197, la prochaine cohorte de patients sera traitée à la prochaine dose supérieure. S'il est > 0,298, le dosage sera réduit au niveau de dose inférieur suivant. Sinon, la prochaine cohorte de patients sera recrutée à la dose actuelle. L'escalade de dose sera interrompue et la dose maximale tolérée (DMT) sera déterminée : (1) une fois que tous les patients auront été recrutés, (2) 6 patients auront été traités au même niveau de dose avec la décision de rester, ou (3) tous les doses se révèlent trop toxiques. Les patients non évaluables pour les toxicités limitant la dose (DLT) seront remplacés. La durée totale d'un cycle est d'environ 4 semaines (28 jours).

Sous-étude 2 (combinaison Danvatirsen + Venetoclax) : l'augmentation de la dose pour le traitement combiné est telle que décrite ci-dessus pour la monothérapie Danvatirsen, sauf que l'augmentation de la dose s'arrêtera et que la dose maximale tolérée (DMT) sera déterminée : (1) une fois que tous les patients auront été recrutés, (2) 9 patients ont été traités au même niveau de dose avec la décision de rester, ou (3) toutes les doses se sont avérées trop toxiques. La durée totale d'un cycle est à nouveau d'environ 4 semaines (28 jours).

Modifications de dose (référencées dans 'Arms/Groups') :

Les directives de modification de dose s'appliquent aux deux sous-études et sont des recommandations minimales. Des réductions supplémentaires sont autorisées sur la base du jugement clinique de PI après l'approbation du sponsor.

En général, en cas de toxicités hématologiques de grade ≥ 3, les valeurs de laboratoire doivent être contrôlées chaque semaine (ou plus fréquemment jusqu'au grade ≤ 2).

Modifications de dose proposées pour la toxicité liée au traitement (hématologique) Toxicité la plus grave (Modification de dose recommandée de grade CTCAE V5.0) Thrombocytopénie : Grade 4 (plaquettes < 25 000/mm3) Retard de dose jusqu'à résolution à ≤ Grade 2

• Si résolu à ≤ Grade 2 en ≤ 7 jours, alors maintenir le niveau de dose
• Si résolu à ≤ Grade 2 en > 7 mais ≤ 21 jours, alors abaisser 1 niveau de dose
• Arrêter définitivement le traitement s'il n'est pas résolu à un grade ≤ 3 en 21 jours.

Modifications de dose proposées pour la toxicité liée au traitement (non hématologique) Pire toxicité (Modification de la dose recommandée de grade CTCAE V5.0) Grade 2 : Différer la dose jusqu'à ≤ Grade 1 ou à la ligne de base et maintenir le niveau de dose Grade 3 : Différer la dose jusqu'à résolution à ≤ Grade 1 ou ligne de base

• Si résolu en ≤ 7 jours, maintenir le niveau de dose
• Si résolu en > 7 jours mais ≤ 14 jours, alors abaisser 1 niveau de dose
• Si pas résolu en ≤ 14 jours, arrêter définitivement le traitement Grade 4 : arrêter définitivement le traitement

Réductions de dose de Danvatirsen La réduction de dose pour cause de toxicité est autorisée à un niveau de dose en dessous du niveau actuel. Pour la dose la plus faible de 1 mg/kg, une réduction de dose est autorisée à 0,5 mg/kg en dessous de ce niveau de dose. Une fois qu'une dose a été réduite pour un patient donné en raison d'une toxicité, cette dose doit être administrée pour toutes les perfusions suivantes, à moins qu'une nouvelle réduction de dose ne soit nécessaire. Toute augmentation ultérieure de la dose nécessiterait une consultation avec le PI. Jusqu'à 1 réduction de niveau de dose est autorisée.

Modifications de la dose de vénétoclax :

Au cours du cycle 1, la dose de vénétoclax sera augmentée quotidiennement jusqu'à la dose cible. Les patients recevront 100 mg le jour 1, 200 mg le jour 2 et 400 mg le jour 3 et au-delà, ou une dose ajustée selon l'étiquette du vénétoclax s'ils prennent des azoles concomitants. L'objectif est d'administrer 28 jours de vénétoclax au cours du cycle 1, à moins que la rémission médullaire avec hypocellularité médullaire concomitante et/ou myélosuppression ne soit confirmée avant le cycle 1, jour 28. Dans ce cas, le vénétoclax peut être arrêté plus tôt pour éviter une myélosuppression liée au vénétoclax ou une hypo/aplasie médullaire supplémentaire après discussion et approbation du PI.

L'évaluation de la réponse initiale aura lieu après 21 jours de traitement à l'étude. Les participants atteints d'une maladie stable ou répondante peuvent poursuivre l'étude jusqu'à la fin de l'étude si leur médecin traitant et PI estiment qu'ils en retirent un bénéfice clinique. Les participants présentant des EI importants ou une maladie évolutive ou ceux présentant une absence de bénéfice clinique après 6 cycles de traitement doivent être retirés de l'étude. La durée du traitement dépendra de la réponse individuelle, des signes de progression de la maladie et de la tolérance. En l'absence d'événements indésirables significatifs, le traitement peut se poursuivre indéfiniment ou jusqu'à ce que l'un des critères suivants s'applique :

• Progression de la maladie
• Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement
• Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s)
• Le participant décide de se retirer de l'étude OU
• Des changements généraux ou spécifiques dans l'état ou l'observance du participant rendent le participant inacceptable pour un traitement ultérieur de l'avis de l'investigateur traitant.

Tous les participants doivent subir des évaluations de réponse entre le jour 21 et le jour 42 du premier et/ou du deuxième cours d'initiation (facultatif). À moins qu'il n'y ait des preuves évidentes de progression de la maladie dans le sang, l'aspiration de la moelle osseuse est nécessaire et la biopsie de la moelle osseuse est fortement encouragée. Dans les cas de moelles hypocellulaires (< 10 % de cellularité), des examens répétés de la moelle osseuse doivent être envisagés lorsqu'il existe des preuves de récupération hématopoïétique. Si plusieurs examens de la moelle osseuse sont effectués, le dernier examen sera utilisé pour classer la réponse du patient. La réponse finale sera déterminée au plus tard 42 jours après le début du traitement.

Pendant le traitement, tous les participants doivent subir des évaluations de réponse avant le cycle 3. À moins qu'il n'y ait des preuves évidentes de progression de la maladie dans le sang, l'aspiration de la moelle osseuse (BMA) est nécessaire et la biopsie de la moelle osseuse est fortement encouragée. Dans les cas de moelles hypocellulaires (<10 % de cellularité), des examens répétés de la moelle osseuse doivent être envisagés lorsqu'il existe des preuves de récupération hématopoïétique. Si plusieurs examens de la moelle osseuse sont effectués, le dernier examen sera utilisé pour classer la réponse du patient. La réponse finale sera déterminée au plus tard 42 jours après le début du premier cycle de traitement. La BMA clinique doit être répétée pour évaluer la réponse avant les cycles 3, 5 et 7, puis après tous les 2 cycles de traitement et à la fin du traitement pour les patients qui ont initialement répondu.

Lorsqu'un participant interrompt l'étude, une dernière visite sera effectuée. Après l'arrêt du traitement à l'étude, le participant sera traité selon la discrétion de l'investigateur ou du médecin traitant. Après la visite de fin de traitement, les patients qui n'ont pas progressé/rechuté ou commencé un traitement anticancéreux ultérieur seront suivis tous les 3 mois pour l'évaluation de la réponse jusqu'à 3 ans, jusqu'à l'initiation du traitement anticancéreux ultérieur, ou jusqu'à la progression/rechute de la maladie , selon la première éventualité. Tous les patients seront suivis pour documenter le début du traitement anticancéreux ultérieur et la survie globale (OS) tous les 3 mois jusqu'à 3 ans après l'arrêt du médicament à l'étude. Si un participant interrompt l'étude en raison d'un événement indésirable considéré comme lié au traitement de l'étude, une visite de suivi doit être effectuée au plus tard 30 jours après la dernière dose du protocole thérapeutique. Des évaluations de l'innocuité sont recommandées au moins tous les 14 jours, jusqu'à ce que toutes les toxicités disparaissent, reviennent à la ligne de base ou deviennent cliniquement satisfaisantes, stables ou soient considérées comme irréversibles.