Monoterapia con danvatirsen seguida de combinación con venetoclax en SMD y LMA en recaída o refractarios

Este es un estudio de Fase 1 que investiga la seguridad y eficacia de Danvatirsen como monoterapia seguida de combinación con Venetoclax en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS) intermedios/altos/muy altos según lo determinado por el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico revisado (IPSS-R) o agudo leucemia mieloide (AML) que han recaído o son refractarios a la terapia de primera línea. Danvatirsen es un inhibidor de oligonucleótidos antisentido de última generación, de alta afinidad, del transductor de señales y activador de la transcripción 3 (o STAT3) que ha mostrado actividad preclínica in vitro y buena captación intracelular in vivo en células madre primarias de SMD y LMA de pacientes. STAT3 es un factor de transcripción que está sobreexpresado y desregulado en varias neoplasias malignas. Venetoclax es un inhibidor de molécula pequeña, potente y selectivo disponible comercialmente del linfoma-2 de células B (BCL-2), una proteína antiapoptótica que se encuentra en algunos tipos de células cancerosas. Estudios anteriores han demostrado una fuerte correlación entre STAT3 y la sobreexpresión de leucemia de células mieloides-1 (MCL-1). MCL-1 es una proteína antiapoptótica multidominio perteneciente a la familia BCL-2, que regula las vías de apoptosis intrínseca y juega un papel central en la mediación de la resistencia terapéutica a terapias novedosas como Venetoclax en MDS y AML.

Si bien las terapias aprobadas por la FDA han hecho avanzar el campo en la LMA recién diagnosticada, el SMD recidivante/refractario (R/R) y la LMA R/R continúan teniendo un pronóstico sombrío, con una mediana de supervivencia general de 4 a 10 meses.

El equipo del estudio ha diseñado un ensayo clínico innovador para estudiar Danvatirsen como monoterapia seguida de una combinación con venetoclax para el tratamiento de MDS/AML de alto riesgo recidivante/refractario. El equipo de estudio planea incorporar varios criterios de valoración farmacodinámicos importantes que proporcionarán una evaluación en tiempo real del efecto de la inhibición de STAT3 en células madre y progenitoras de MDS/AML y el impacto en la expresión del gen objetivo. Estos estudios correlativos ayudarán a identificar subgrupos de pacientes que tienen más probabilidades de responder a la inhibición de STAT3. Aunque la orientación y el control directos de las células madre aberrantes han cobrado cierto impulso recientemente en la LMA, es un enfoque novedoso para el tratamiento de los SMD.

Este estudio ha sido diseñado como un protocolo de escalada de dosis de Fase 1 de 2 subestudios diferentes para evaluar el perfil de seguridad, determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de la monoterapia con Danvatirsen seguida de la combinación con Venetoclax una vez que se establece la seguridad de la monoterapia con Danvatirsen. Los pacientes con IPSS-R MDS o AML intermedio/alto/muy alto que han recaído o son refractarios a todas las terapias de primera línea disponibles sin opciones de tratamiento aprobadas por la FDA se inscribirán en ambos subestudios. El objetivo de determinar la MTD es poder encontrar la dosis mínima segura y biológicamente efectiva para ser la dosis recomendada de Fase 2. Para ambos subestudios, la seguridad, la eficacia y la evaluación de PK/PD se utilizarán para informar la dosis de fase 2 recomendada.

Las Armas/Grupos se detallan en el módulo 'Armas/Grupos' de este registro. El escalamiento de dosis para cada subestudio es el siguiente:

Subestudio 1 (Monoterapia con Danvatirsen): El número máximo de pacientes que se inscribirán en la fase de escalada de dosis para la monoterapia con Danvatirsen es de 12, y los pacientes serán tratados en cohortes de 3. Basado en los parámetros del estudio para el diseño del Intervalo Óptimo Bayesiano (BOIN) con un tasa objetivo de toxicidad limitante de la dosis (DLT) del 25 %, si la tasa de DLT observada a la dosis actual es ≤ 0,197, la próxima cohorte de pacientes será tratada con la siguiente dosis más alta. Si es > 0,298, la dosificación se reducirá al siguiente nivel de dosis inferior. De lo contrario, la siguiente cohorte de pacientes se inscribirá con la dosis actual. Se interrumpirá el aumento de dosis y se determinará la dosis máxima tolerada (MTD): (1) una vez que se hayan inscrito todos los pacientes, (2) 6 pacientes hayan sido tratados con el mismo nivel de dosis con la decisión de quedarse, o (3) todos se encuentra que las dosis son demasiado tóxicas. Los pacientes que no sean evaluables para toxicidades limitantes de dosis (DLT) serán reemplazados. La duración total de 1 ciclo es de aproximadamente 4 semanas (28 días).

Subestudio 2 (Combinación de Danvatirsen + Venetoclax): El aumento de la dosis para la terapia de combinación es como se describe anteriormente para la monoterapia con Danvatirsen, excepto que el aumento de la dosis se suspenderá y se determinará la Dosis máxima tolerada (MTD): (1) una vez que se hayan inscrito todos los pacientes, (2) 9 pacientes han sido tratados con el mismo nivel de dosis con la decisión de quedarse, o (3) se encuentra que todas las dosis son demasiado tóxicas. La duración total de 1 ciclo es nuevamente de aproximadamente 4 semanas (28 días).

Modificaciones de dosis (mencionadas en 'Brazos/Grupos'):

Las pautas de modificación de dosis se aplican a ambos subestudios y son recomendaciones mínimas. Se permiten reducciones adicionales con base en el juicio clínico del PI luego de la aprobación del Patrocinador.

En general, en caso de toxicidades hematológicas ≥ Grado 3, los valores de laboratorio deben controlarse semanalmente (o con mayor frecuencia hasta ≤ Grado 2).

Modificaciones de dosis propuestas para toxicidad relacionada con el tratamiento (hematológica) Peor toxicidad (Modificación de dosis recomendada de grado CTCAE V5.0) Trombocitopenia: Grado 4 (Plaquetas < 25,000/mm3) Retraso de la dosis hasta que se resuelva a ≤ Grado 2

• Si se resuelve a ≤ Grado 2 en ≤ 7 días, entonces mantenga el nivel de dosis
• Si se resuelve a ≤ Grado 2 en > 7 pero ≤ 21 días, entonces baje 1 nivel de dosis
• Suspender permanentemente el tratamiento si no se resuelve a ≤ Grado 3 en 21 días.

Modificaciones de dosis propuestas para la toxicidad relacionada con el tratamiento (no hematológica) Peor toxicidad (Modificación de dosis recomendada de grado CTCAE V5.0) Grado 2: Retraso de la dosis hasta ≤ Grado 1 o línea base y mantener el nivel de dosis Grado 3: Retraso de la dosis hasta que se resuelva a ≤ Grado 1 o línea de base

• Si se resuelve en ≤ 7 días, mantenga el nivel de dosis
• Si se resuelve en > 7 días pero ≤ 14 días, entonces baje 1 nivel de dosis
• Si no se resuelve en ≤ 14 días, suspenda el tratamiento de forma permanente Grado 4: suspenda el tratamiento de forma permanente

Reducciones de dosis de danvatirsen Se permite la reducción de dosis por toxicidad a un nivel de dosis por debajo del nivel actual. Para la dosis más baja de 1 mg/kg, se permite la reducción de la dosis a 0,5 mg/kg por debajo de ese nivel de dosis. Una vez que se ha reducido la dosis para un paciente determinado debido a la toxicidad, esta dosis debe administrarse para todas las perfusiones posteriores, a menos que se requiera una reducción adicional de la dosis. Cualquier reescalado de dosis posterior requeriría consultar con el PI. Se permite la reducción de hasta 1 nivel de dosis.

Modificaciones de dosis de venetoclax:

Durante el ciclo 1, la dosis de venetoclax se incrementará diariamente hasta la dosis objetivo. Los pacientes recibirán 100 mg el día 1, 200 mg el día 2 y 400 mg el día 3 en adelante, o una dosis ajustada según la etiqueta de venetoclax si toman azoles concomitantes. El objetivo es administrar 28 días de venetoclax en el ciclo 1 a menos que se confirme la remisión de la médula ósea con hipocelularidad medular concomitante y/o mielosupresión antes del día 28 del ciclo 1. En este caso, el venetoclax puede suspenderse antes para evitar la mielosupresión relacionada con el venetoclax o una mayor hipo/aplasia de la médula después de la discusión y aprobación del IP.

La evaluación de la respuesta inicial ocurrirá después de 21 días de la terapia del estudio. Los participantes con enfermedad estable o que responda pueden continuar en el estudio hasta la finalización del estudio si su médico tratante y su IP consideran que están obteniendo un beneficio clínico. Los participantes con AA significativos o enfermedad progresiva o aquellos que no hayan obtenido beneficios clínicos después de 6 ciclos de tratamiento deben ser eliminados del estudio. La duración de la terapia dependerá de la respuesta individual, la evidencia de progresión de la enfermedad y la tolerancia. En ausencia de eventos adversos significativos, el tratamiento puede continuar indefinidamente o hasta que se cumpla uno de los siguientes criterios:

• Enfermedad progresiva
• Enfermedad intercurrente que impide la administración posterior del tratamiento.
• Evento(s) adverso(s) inaceptable(s)
• El participante decide retirarse del estudio O
• Los cambios generales o específicos en la condición o el cumplimiento del participante hacen que el participante sea inaceptable para recibir tratamiento adicional en opinión del investigador tratante.

Todos los participantes deben someterse a evaluaciones de respuesta entre el día 21 y el día 42 del primer y/o segundo curso de inducción (opcional). A menos que haya evidencia clara de enfermedad progresiva en la sangre, se requiere una aspiración de médula ósea y se recomienda encarecidamente una biopsia de médula ósea. En casos con médulas hipocelulares (<10% de celularidad), se deben considerar exámenes de médula ósea repetidos cuando haya evidencia de recuperación hematopoyética. Si se realizan múltiples exámenes de médula ósea, se utilizará el último examen para clasificar la respuesta del paciente. La respuesta final se determinará a más tardar el día 42 desde el inicio de la terapia.

Durante el tratamiento, todos los participantes deben someterse a evaluaciones de respuesta antes del ciclo 3. A menos que haya evidencia clara de enfermedad progresiva en la sangre, se requiere aspiración de médula ósea (BMA) y se recomienda encarecidamente la biopsia de médula ósea. En casos con médulas hipocelulares (<10 % de celularidad), se debe considerar repetir los exámenes de médula ósea cuando haya evidencia de recuperación hematopoyética. Si se realizan múltiples exámenes de médula ósea, se utilizará el último examen para clasificar la respuesta del paciente. La respuesta final se determinará a más tardar el día 42 desde el inicio del primer ciclo de terapia. La BMA clínica debe repetirse para evaluar la respuesta antes de los ciclos 3, 5 y 7 y, posteriormente, después de cada 2 ciclos de tratamiento y al final del tratamiento para los pacientes que inicialmente respondieron.

Cuando un participante interrumpe el estudio, se realizará una visita final. Después de la interrupción del tratamiento del estudio, el participante será tratado según el criterio del investigador o del médico tratante. Después de la visita de finalización de la terapia, los pacientes que no hayan progresado/recaído o iniciado una terapia anticancerosa subsiguiente serán seguidos cada 3 meses para evaluar la respuesta hasta por 3 años, hasta el inicio de la terapia anticancerosa subsiguiente, o hasta la progresión/recaída de la enfermedad. , lo que ocurra primero. Se realizará un seguimiento de todos los pacientes para documentar el inicio de la terapia anticancerosa subsiguiente y la supervivencia general (SG) cada 3 meses hasta 3 años después de la interrupción del fármaco del estudio. Si un participante interrumpe el estudio debido a un evento adverso que se considera relacionado con el tratamiento del estudio, se debe realizar una visita de seguimiento a más tardar 30 días después de la última dosis de la terapia del protocolo. Se recomiendan evaluaciones de seguridad al menos cada 14 días, hasta que se resuelvan todas las toxicidades, regresen a la línea de base o se vuelvan clínicamente satisfactorias, estables o se consideren irreversibles.