Danvatirsen-Monotherapie, gefolgt von einer Kombination mit Venetoclax bei rezidiviertem/refraktärem MDS und AML

Hierbei handelt es sich um eine Phase-1-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Danvatirsen als Monotherapie gefolgt von einer Kombination mit Venetoclax bei Patienten mit mittelschwerem/starkem/sehr ausgeprägtem myelodysplastischem Syndrom (MDS), bestimmt durch das überarbeitete International Prognostic Scoring System (IPSS-R), oder akut myeloischer Leukämie (AML), die einen Rückfall erlitten haben oder auf eine Erstlinientherapie nicht ansprechen. Danvatirsen ist ein hochaffiner Antisense-Oligonukleotid-Inhibitor der nächsten Generation des Signalwandlers und Aktivator der Transkription 3 (oder STAT3), der in vitro präklinische Aktivität und in vivo eine gute intrazelluläre Aufnahme in primären MDS- und AML-Stammzellen von Patienten gezeigt hat. STAT3 ist ein Transkriptionsfaktor, der bei mehreren bösartigen Erkrankungen überexprimiert und fehlreguliert wird. Venetoclax ist ein im Handel erhältlicher, wirksamer, selektiver niedermolekularer Inhibitor von B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2), einem antiapoptotischen Protein, das auf einigen Arten von Krebszellen vorkommt. Frühere Studien haben eine starke Korrelation zwischen der Überexpression von STAT3 und myeloischer Zellleukämie-1 (MCL-1) gezeigt. MCL-1 ist ein antiapoptotisches Multidomänenprotein der BCL-2-Familie, das die intrinsischen Apoptosewege reguliert und eine zentrale Rolle bei der Vermittlung therapeutischer Resistenz gegen neuartige Therapien wie Venetoclax bei MDS und AML spielt.

Während die von der FDA zugelassenen Therapien das Feld bei neu diagnostizierter AML vorangebracht haben, haben rezidivierende/refraktäre (R/R) MDS und R/R AML weiterhin eine düstere Prognose, mit einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 4–10 Monaten.

Das Studienteam hat eine innovative klinische Studie konzipiert, um Danvatirsen als Monotherapie mit anschließender Kombination mit Venetoclax zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem Hochrisiko-MDS/AML zu untersuchen. Das Studienteam plant, mehrere wichtige pharmakodynamische Endpunkte einzubeziehen, die eine Echtzeitbewertung der Wirkung der STAT3-Hemmung in MDS/AML-Stamm- und Vorläuferzellen und der Auswirkung auf die Zielgenexpression ermöglichen. Diese korrelativen Studien werden dazu beitragen, Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf die STAT3-Hemmung ansprechen. Obwohl das direkte Targeting und die Überwachung anomaler Stammzellen bei AML in letzter Zeit an Bedeutung gewonnen haben, handelt es sich dabei um einen neuartigen Ansatz für die Behandlung von MDS.

Diese Studie wurde als Phase-1-Dosiseskalationsprotokoll aus zwei verschiedenen Teilstudien konzipiert, um das Sicherheitsprofil zu bewerten und die maximal tolerierte Dosis (MTD) der Danvatirsen-Monotherapie zu bestimmen, gefolgt von der Kombination mit Venetoclax, sobald die Sicherheit der Danvatirsen-Monotherapie festgestellt ist. Patienten mit mittlerem/hohem/sehr hohem IPSS-R-MDS oder AML, die einen Rückfall erlitten haben oder auf alle verfügbaren Erstlinientherapien ohne von der FDA zugelassene Behandlungsoptionen refraktär sind, werden in beide Teilstudien aufgenommen. Das Ziel der Bestimmung der MTD besteht darin, die minimale sichere und biologisch wirksame Dosis als empfohlene Phase-2-Dosis zu ermitteln. Für beide Teilstudien werden Sicherheit, Wirksamkeit und Bewertung der PK/PD herangezogen, um die empfohlene Phase-2-Dosis festzulegen.

Waffen/Gruppen werden im Modul „Waffen/Gruppen“ dieses Datensatzes detailliert beschrieben. Die Dosissteigerung für jede Teilstudie ist wie folgt:

Teilstudie 1 (Danvatirsen-Monotherapie): Die maximale Anzahl der Patienten, die in die Dosissteigerungsphase für die Danvatirsen-Monotherapie aufgenommen werden können, beträgt 12, und die Patienten werden in Kohorten von 3 behandelt. Basierend auf Studienparametern für das Bayesian Optimal Interval (BOIN)-Design mit a Zielrate der dosislimitierenden Toxizität (DLT) von 25 %. Wenn die beobachtete DLT-Rate bei der aktuellen Dosis ≤ 0,197 ist, wird die nächste Patientenkohorte mit der nächsthöheren Dosis behandelt. Wenn er > 0,298 ist, wird die Dosierung auf die nächstniedrigere Dosisstufe herabgesetzt. Andernfalls wird die nächste Patientenkohorte mit der aktuellen Dosis aufgenommen. Die Dosiserhöhung wird abgebrochen und die maximal tolerierte Dosis (MTD) wird wie folgt bestimmt: (1) Sobald alle Patienten aufgenommen wurden, (2) 6 Patienten mit der gleichen Dosisstufe behandelt wurden und die Entscheidung getroffen wurde, zu bleiben, oder (3) alle Die Dosen erweisen sich als zu giftig. Patienten, die nicht auf dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) untersucht werden können, werden ersetzt. Die Gesamtdauer eines Zyklus beträgt etwa 4 Wochen (28 Tage).

Teilstudie 2 (Danvatirsen + Venetoclax-Kombination): Die Dosiserhöhung für die Kombinationstherapie erfolgt wie oben für die Danvatirsen-Monotherapie beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Dosiserhöhung unterbrochen wird und die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt wird: (1) Sobald alle Patienten aufgenommen wurden, (2) 9 Patienten wurden mit der gleichen Dosisstufe behandelt und beschlossen, beizubehalten, oder (3) alle Dosen wurden als zu toxisch befunden. Die Gesamtdauer eines Zyklus beträgt wiederum etwa 4 Wochen (28 Tage).

Dosisänderungen (siehe „Arme/Gruppen“):

Richtlinien zur Dosisanpassung gelten für beide Teilstudien und sind minimale Empfehlungen. Weitere Kürzungen sind auf der Grundlage der klinischen Beurteilung von PI nach Genehmigung durch den Sponsor zulässig.

Im Allgemeinen sollten bei hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 die Laborwerte wöchentlich (oder häufiger bis ≤ Grad 2) überwacht werden.

Vorgeschlagene Dosisanpassungen für behandlungsbedingte Toxizität (hämatologische) Schwerste Toxizität (CTCAE V5.0 Grad empfohlene Dosisanpassung) Thrombozytopenie: Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25.000/mm3) Dosisverzögerung, bis eine Besserung auf ≤ Grad 2 erreicht ist

• Wenn innerhalb von ≤ 7 Tagen eine Besserung auf ≤ Grad 2 erreicht wird, sollte die Dosis beibehalten werden
• Wenn nach > 7, aber ≤ 21 Tagen eine Besserung auf ≤ Grad 2 erreicht wird, verringern Sie die Dosis um eine Stufe
• Brechen Sie die Behandlung dauerhaft ab, wenn innerhalb von 21 Tagen keine Besserung auf ≤ Grad 3 erfolgt.

Vorgeschlagene Dosisänderungen für behandlungsbedingte Toxizität (nicht hämatologische) Schwerste Toxizität (CTCAE V5.0 Grad empfohlene Dosisänderung) Grad 2: Dosisverzögerung bis ≤ Grad 1 oder Ausgangswert und Beibehaltung des Dosisniveaus. Grad 3: Dosisverzögerung, bis eine Besserung auf ≤ Grad 1 erreicht ist oder Grundlinie

• Wenn die Besserung innerhalb von ≤ 7 Tagen erfolgt, sollte die Dosis beibehalten werden
• Wenn die Besserung innerhalb von > 7 Tagen, aber ≤ 14 Tagen erfolgt, verringern Sie die Dosis um eine Stufe
• Wenn innerhalb von ≤ 14 Tagen keine Besserung eintritt, ist die Behandlung endgültig abzubrechen. Grad 4: Die Behandlung ist endgültig abzubrechen

Danvatirsen-Dosisreduktion Eine Dosisreduktion wegen Toxizität ist auf eine Dosisstufe unter der aktuellen Dosis zulässig. Bei der niedrigsten Dosis von 1 mg/kg ist eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/kg unterhalb dieses Dosisniveaus zulässig. Sobald eine Dosis für einen bestimmten Patienten aufgrund von Toxizität reduziert wurde, sollte diese Dosis für alle nachfolgenden Infusionen verabreicht werden, es sei denn, eine weitere Dosisreduktion ist erforderlich. Jede weitere Erhöhung der Dosis würde eine Rücksprache mit dem PI erfordern. Eine Reduzierung der Dosis um bis zu 1 Stufe ist zulässig.

Dosisanpassungen von Venetoclax:

Während des ersten Zyklus wird die Venetoclax-Dosis täglich auf die Zieldosis erhöht. Die Patienten erhalten an Tag 1 100 mg, an Tag 2 200 mg und ab Tag 3 400 mg oder bei gleichzeitiger Einnahme von Azolen eine angepasste Dosis gemäß Venetoclax-Kennzeichnung. Das Ziel besteht darin, Venetoclax über 28 Tage in Zyklus 1 zu verabreichen, es sei denn, eine Knochenmarksremission mit gleichzeitiger Knochenmarkshypozellularität und/oder Myelosuppression wird vor Zyklus 1, Tag 28, bestätigt. In diesem Fall kann die Behandlung mit Venetoclax früher abgesetzt werden, um eine Venetoclax-bedingte Myelosuppression oder eine weitere Knochenmarkshypo/Aplasie zu vermeiden, nach Absprache und Genehmigung durch den PI.

Die erste Beurteilung des Ansprechens erfolgt nach 21 Tagen Studientherapie. Teilnehmer mit stabiler oder ansprechender Erkrankung können die Studie bis zum Abschluss der Studie fortsetzen, wenn ihr behandelnder Arzt und PI der Meinung sind, dass sie daraus einen klinischen Nutzen ziehen. Teilnehmer mit erheblichen Nebenwirkungen oder fortschreitender Erkrankung oder solche, bei denen nach 6 Behandlungszyklen kein klinischer Nutzen zu verzeichnen ist, sollten aus der Studie ausgeschlossen werden. Die Dauer der Therapie hängt vom individuellen Ansprechen, dem Anzeichen eines Fortschreitens der Krankheit und der Verträglichkeit ab. Liegen keine wesentlichen unerwünschten Ereignisse vor, kann die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden oder bis eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Krankheitsprogression
• Interkurrente Erkrankung, die eine weitere Behandlung verhindert
• Inakzeptable unerwünschte Ereignisse
• Der Teilnehmer beschließt, die Studie abzubrechen ODER
• Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand oder in der Compliance des Teilnehmers führen dazu, dass der Teilnehmer nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes für eine weitere Behandlung nicht mehr geeignet ist.

Alle Teilnehmer sollten sich zwischen Tag 21 und Tag 42 des ersten und/oder zweiten Einführungskurses (optional) einer Antwortbewertung unterziehen. Sofern im Blut keine eindeutigen Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung vorliegen, ist eine Knochenmarkpunktion erforderlich und eine Knochenmarkbiopsie wird dringend empfohlen. In Fällen mit hypozellulärem Knochenmark (<10 % Zellularität) sollten wiederholte Knochenmarkuntersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn Anzeichen einer hämatopoetischen Erholung vorliegen. Wenn mehrere Knochenmarksuntersuchungen durchgeführt werden, wird die letzte Untersuchung zur Klassifizierung der Reaktion des Patienten herangezogen. Das endgültige Ansprechen wird spätestens am 42. Tag nach Therapiebeginn festgestellt.

Während der Behandlung sollten sich alle Teilnehmer vor Zyklus 3 einer Beurteilung des Ansprechens unterziehen. Sofern im Blut keine eindeutigen Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung vorliegen, ist eine Knochenmarkpunktion (BMA) erforderlich und eine Knochenmarkbiopsie wird dringend empfohlen. In Fällen mit hypozellulärem Knochenmark (<10 % Zellularität) sollten wiederholte Knochenmarkuntersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn Anzeichen einer hämatopoetischen Erholung vorliegen. Wenn mehrere Knochenmarksuntersuchungen durchgeführt werden, wird die letzte Untersuchung zur Klassifizierung der Reaktion des Patienten herangezogen. Das endgültige Ansprechen wird spätestens am 42. Tag nach Beginn des ersten Therapiezyklus festgestellt. Die klinische BMA sollte wiederholt werden, um das Ansprechen vor den Zyklen 3, 5 und 7 und anschließend nach jeweils zwei Behandlungszyklen und am Ende der Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die zunächst angesprochen haben.

Wenn ein Teilnehmer die Studie abbricht, wird ein letzter Besuch durchgeführt. Nach Abbruch der Studienbehandlung wird der Teilnehmer nach Ermessen des Prüfarztes oder des behandelnden Arztes behandelt. Nach dem Besuch am Ende der Therapie werden Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression bzw. kein Rückfall aufgetreten ist oder bei denen keine nachfolgende Krebstherapie eingeleitet wurde, bis zu 3 Jahre lang alle drei Monate zur Beurteilung des Ansprechens beobachtet, bis zum Beginn der nachfolgenden Krebstherapie oder bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. zum Rückfall , je nachdem, was zuerst eintritt. Alle Patienten werden bis zu 3 Jahre nach Absetzen des Studienmedikaments alle 3 Monate beobachtet, um den Beginn der anschließenden Krebstherapie und das Gesamtüberleben (OS) zu dokumentieren. Wenn ein Teilnehmer die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbricht, das vermutlich im Zusammenhang mit der Studienbehandlung steht, sollte spätestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Protokolltherapie eine Nachuntersuchung durchgeführt werden. Sicherheitsbewertungen werden mindestens alle 14 Tage empfohlen, bis alle Toxizitäten abgeklungen sind, zum Ausgangswert zurückkehren oder klinisch zufriedenstellend bzw. stabil sind oder als irreversibel gelten.