1A46原薬の第I/II相臨床研究

包含基準:

• 1. 18歳以上の男性または女性の患者。 2. 自発的にインフォームドコンセントフォームに署名し、目的と手順を含む研究を理解し、治験実施計画書の要件を遵守できること。 3. 患者集団:

用量漸増:

1. 進行性NHL（aNHL）：MCL、DLBCLおよびFL3bの各サブタイプ、PMBCL、高レベルB細胞リンパ腫など。
2. 緩徐進行性NHL (iNHL) : FL1-3 aグレード、MZL、小リンパ球性リンパ腫などを含む。

3. すべてのNHL患者は次の条件を満たさなければなりません： 抗CD20指向療法を含む少なくとも1つを含む、少なくとも2つの以前の全身治療レジメン後に再発したか、またはそれに反応しなかったこと、自家SCTを受けているか、または不適格であること、他の標準治療がないこと臨床上の利点があると考えられている

   用量拡大:

   コホート 1: 2 つ以上の以前のレジメンに対して難治性または再発し、臨床的利益をもたらす他の標準治療を受けていない FL 患者。

   コホート 2: 2 ライン以上の全身療法後に進行または難治性であり、以前に CAR-T による治療を受けておらず、臨床効果のある標準治療を受けていない r/r DLBCL 患者。

   コホート 3: 保健当局によって承認された CAR-T 療法からなる 2 つ以上のレジメン後に進行したか、またはそれに抵抗性であり、臨床効果のある標準治療を受けていない r/r DLBCL 患者。

   4. NHL 患者は、NHL の治療を介入せずに、治験参加前 6 か月以内に認定検査機関での免疫組織化学 (IHC) によって CD20 および/または CD19 の発現が確認されていなければなりません。そうでない場合は、CD19 が発現しているかどうかを確認するために新鮮な生検を取得する必要があります。 ／または CD20 は腫瘍細胞によって発現され続けます。

   5. Lugano 2014 基準で定義された測定可能な標的病変が 1 つ以上（結節性病変の場合は最大寸法が 15 mm を超える、または節外病変の場合は最大寸法が 10 mm を超える）。

   6. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータスが 0 ～ 1。平均余命>3か月。

   7. 不妊症の被験者は、ICF に署名した後、1A46 の最後の投与から少なくとも 12 か月後まで、効果的な避妊措置を講じなければなりません。

   8. スクリーニング期間中の以下に指定されている臨床検査値。

   ① 総ビリルビンは正常範囲の上限（ULN）の 1.5 倍未満でなければなりません。 総ビリルビンの上昇がギルバート症候群の患者によるものであると合理的に考えられる場合、総ビリルビンは ULN の 3 倍まで上昇する可能性があります。

   • アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) は 3 x ULN 未満である必要があります。 AST および ALT の上昇が肝臓の転移性疾患の存在に合理的に帰せられる場合、AST および ALT は ULN の 5 倍まで上昇する可能性があります。

     • 計算上のクレアチニン クリアランス > 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式)。 ④ ヘモグロビン（Hb）が80g/L以上であること。 研究前14日以内に赤血球の輸血やTPOなどの造血刺激因子の使用がないこと。

       • 好中球数は >1.0×10^9/L でなければなりません。 研究前 14 日以内に顆粒球または顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子およびその他の造血刺激因子は使用されませんでした。

         • 血小板数は >75×10^9/L でなければなりません。検査前 14 日以内に血小板輸血や TPO や IL-11 などの造血刺激因子の使用は行わないでください。

           ⑦ プロトロンビン時間国際正規化比（PT-INR）が 1.5 以下であること。 既存の病状[心房細動など]に対して適切に抗凝固療法を受けている患者は、研究者による文書化および評価とスポンサーの承認があれば資格が得られる場合があります。

           9. 脱毛症、グレード2未満の感覚神経障害、リンパ球減少症、およびホルモン補充療法で制御された内分泌障害を除く、以前の抗がん療法に関連したAEからグレード0〜1までの回復。

   除外基準:

   • 1. 患者は脳転移またはその他の重大な神経学的症状を患っている。 2. 授乳中および授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であった女性患者、または研究中に妊娠を意図している女性患者。

     3. 登録時に、細菌、ウイルス（EBウイルス、サイトメガロウイルスなどを含む）、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、その他の感染症（爪床真菌感染症を除く）を含む活動性感染症、または重篤な感染症がある。 -登録前の最初の4週間以内に抗生物質の静脈注射治療または入院治療（抗生物質のコースの完了に関連する）を必要とする感染症。

     4. 1A46の初回投与の7日前以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日あたり10 mg以上または同等）または免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子薬を含むがこれらに限定されない）による治療を行っている。以下の例外はありません: 局所、眼、関節内、鼻、または吸入コルチコステロイド、および副腎不全によりコルチコステロイド補充療法を受けている人。

     5. 薬剤の5半減期以内、または1A46の初回投与前の4週間以内のいずれか短い方の治験製品（細胞療法または遺伝子療法を含む）による治療。

     6. 薬剤の半減期の5以内、または1A46の初回投与前の4週間のうちいずれか短い方以内に全身抗がん療法（I/O療法を含む）を受けた。

     7. 研究参加前2週間以内の放射線療法による治療。 登録前 4 週間以内に患者が放射線療法を受けたことがある場合、放射線療法領域の外側に少なくとも 1 つの測定可能な病変が存在する必要があります。または、患者が放射線療法後に測定可能な病変の進行のみを示している場合は、登録できます。

     8. 研究参加前30日以内のCAR-Tによる治療。 9. 研究参加前100日以内に自家幹細胞移植療法による治療を受けている。

     10.同種造血幹細胞移植歴がある。 11. 固形臓器移植歴がある。 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性； 12． EB ウイルス核酸陽性。陽性サイトメガロウイルス核酸陽性。 C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性、HCV RNA検出結果が陽性。 B型肝炎表面抗原[HBsAg]が陽性、かつB型肝炎ウイルスDNA検査結果が陽性または正常値の上限以上である。

     13. 違法薬物使用、薬物乱用、またはアルコール乱用の自白または証拠。 14. -スクリーニング前の最初の6か月以内に虚血性または出血性脳血管疾患、てんかん、認知症、またはグレード3以上の胃腸出血がある（CTCAE、バージョン5.0）。

     15. 不安定な心血管機能：

     • 心筋梗塞が登録前6か月以内に発生した。

       • 登録前3か月以内に不安定狭心症を経験したことがある。 ③ 制御不能で臨床的に重大な不整脈（持続性心室頻拍、心室細動、心尖部ねじれなど）。

         • Mobitz II 度または III 度房室ブロック; ⑤ ニューヨーク心臓協会の評価が 3 以上のうっ血性心不全。 ⑥ 左室駆出率<50%。 16. 登録の4週間前に大手術を受けた。 （プロトコールで要求されるカテーテル挿入や生検などの軽度の手術は除外基準とはみなされません）。

           17. 登録前28日以内に生ウイルスワクチンを接種する（弱毒化生ワクチンは研究期間中、または最後の治験薬投与後にB細胞が正常範囲に戻るまでは許可されない）。

           18. 他のモノクローナル抗体治療に対するグレード 3～4 のアレルギー反応の病歴がある。または、治験薬の成分または賦形剤に対してアレルギーがあることがわかっている。 レベル 3 の反応が 24 時間未満続いた患者は、研究者による総合的な評価の後に対象となる可能性があります。

           19. ホルモン補充療法で治療されるレベル3の内分泌疾患を除き、3〜4レベルの免疫関連有害事象の病歴、または投薬中止を必要とする免疫関連有害事象の病歴を有する。 前回のCAR-T治療後にレベル3〜4のICANSを経験した被験者。

           20. 研究者が、治療を妨げたり、患者のコンプライアンスに影響を与えたり、治療に関連した合併症（活動性胃潰瘍、制御不能な発作、脳血管イベント、胃腸出血、凝固の重度の兆候や症状など）のリスクを高める可能性があると研究者が考えるその他の重篤な基礎疾患障害、心臓病）、精神的、心理的、家族的、または地理的状態。

           21. 過去5年以内に他の悪性腫瘍を患っている。ただし、治癒した子宮頸部上皮内癌、基底細胞癌、または扁平上皮皮膚癌を除く。

           22. 特定の自己免疫疾患、肝硬変、肝炎、間質性肺炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、乾癬など、免疫活性化により悪化する可能性のある自己免疫疾患、肝臓疾患、肺疾患歴史など

           23. 頻繁なドレナージまたは医療介入を必要とする胸水、心膜液、または腹水（介入後 2 週間以内の再発には追加の介入が必要）。

           24. CD19およびCD20を連続的または同時に標的とするT細胞動員療法（二重特異性抗体、CAR-T療法などを含む）を以前に受けている（標的CD19またはCD20のいずれかを標的とするT細胞動員療法のみを受けている人も含めることができる） ）。

           25. Fredericia の QT 補正式を使用して、QT 間隔 (QTCF) > 480 ミリ秒の心拍数を補正します。

           26. 用量増加段階では、体重は 40kg 未満です。 27. 研究者が本研究への参加に不適当と判断した被験者。