Een klinische fase I/II-studie van 1A46-geneesmiddel

Inclusiecriteria:

• 1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder; 2. In staat zijn om vrijwillig een geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen en het onderzoek, inclusief het doel en de procedure, te begrijpen en te kunnen voldoen aan de protocolvereisten; 3. Patiëntenpopulaties:

Dosisverhoging:

1. Agressieve NHL (aNHL): MCL, elk subtype van DLBCL en FL3b, PMBCL, hoog niveau van B-cellymfoom, enz.
2. Indolente NHL (iNHL): inclusief FL1-3 a-graad, MZL, klein lymfocytisch lymfoom, enz.

3. alle NHL-patiënten moeten: terugvallen na of niet reageren op ten minste twee eerdere systemische behandelingsregimes, waaronder ten minste één die een anti-CD20-gerichte therapie bevat, autologe SCT krijgen of niet in aanmerking komen, er is geen andere standaardbehandeling dacht klinisch voordeel te hebben

   Dosis uitbreiding:

   Cohort 1: FL-patiënten die refractair zijn voor of recidiveerden na ≥ 2 eerdere behandelingen en geen andere standaardzorg met klinisch voordeel hebben.

   Cohort 2: r/r DLBCL-patiënten met progressie na of refractair voor 2 of meer lijnen systemische therapie en die niet eerder met CAR-T zijn behandeld, en die geen standaardbehandeling met klinisch voordeel hebben.

   Cohort 3: r/r DLBCL-patiënten met progressie na of ongevoelig voor 2 of meer regimes die bestonden uit een CAR-T-therapie die is goedgekeurd door een gezondheidsautoriteit, en die geen standaardbehandeling met klinisch voordeel hebben.

   4. NHL-patiënten moeten expressie van CD20 en/of CD19-expressie hebben zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) in een gecertificeerd laboratorium binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoek zonder tussenliggende behandeling van NHL, anders moet een nieuwe biopsie worden verkregen om te bepalen of CD19 en /of CD20 wordt nog steeds door tumorcellen tot expressie gebracht.

   5. ≥ 1 meetbare doellaesie zoals gedefinieerd door de criteria van Lugano 2014 (> 15 mm in de grootste afmeting voor nodale laesies, of > 10 mm in de grootste afmeting voor extranodale laesie).

   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1; Levensverwachting > 3 maanden.

   7. Vruchtbare proefpersonen moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen na ondertekening van de ICF tot ten minste 12 maanden na de laatste toediening van 1A46.

   8. Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd tijdens de screeningperiode.

   ① Totaal bilirubine moet < 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN) zijn. Totaal bilirubine kan verhoogd zijn tot 3 x ULN als de verhoging redelijkerwijs kan worden toegeschreven aan patiënten met het syndroom van Gilbert.

   • Alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) moet < 3 x ULN zijn. ASAT en ALAT kunnen verhoogd zijn tot 5 x ULN als hun verhoging redelijkerwijs kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van metastatische ziekte in de lever.

     • Berekende creatinineklaring > 50 ml/min (de formule van Cockcroft-Gault). ④ Hemoglobine (Hb) moet ≥ 80 g/L zijn. Geen transfusie van rode bloedcellen of gebruik van hematopoëtische stimulerende factoren zoals TPO binnen 14 dagen voor het onderzoek.

       • Het aantal neutrofielen moet >1,0×10^9/L zijn, Er werden binnen 14 dagen vóór het onderzoek geen granulocyt- of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor en andere hematopoëtische stimulerende factoren gebruikt.

         • Het aantal bloedplaatjes moet >75×10^9/L zijn. Geen bloedplaatjestransfusie of gebruik van hematopoëtische stimulerende factoren zoals TPO en IL-11 binnen 14 dagen voorafgaand aan het testen.

           ⑦ Protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio (PT-INR) moet ≤ 1,5 zijn. Patiënten die op de juiste wijze zijn ontstold voor een reeds bestaande medische aandoening [bijv. Boezemfibrilleren] kunnen in aanmerking komen met gedocumenteerde en beoordeelde goedkeuring door onderzoekers en sponsor.

           9. Herstel tot Graad 0-1 van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere antikankertherapie behalve alopecia, < Graad 2 sensorische neuropathie, lymfopenie en endocrinopathieën onder controle met hormoonsubstitutietherapie.

   Uitsluitingscriteria:

   • 1. Patiënt heeft hersenmetastasen of andere significante neurologische aandoeningen. 2. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven en borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode, of van plan zijn om tijdens het onderzoek zwanger te worden.

     3. Op het moment van inschrijving zijn er actieve infecties, waaronder bacteriën, virussen (inclusief EB-virus, cytomegalovirus, etc.), schimmels, mycobacteriën, parasieten of andere infecties (exclusief nagelbedschimmelinfecties), of er zijn ernstige infecties die intraveneuze injectiebehandeling met antibiotica of ziekenhuisopname vereisen (in verband met het voltooien van de antibioticakuur) binnen de eerste 4 weken voorafgaand aan inschrijving.

     4. Behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en geneesmiddelen tegen tumornecrosefactor) ≤ 7 dagen vóór de eerste dosis van 1A46, met de volgende uitzonderingen: lokale, oculaire, intra-articulaire, nasale of inhalatiecorticosteroïden, en degenen die corticosteroïdvervangingstherapie krijgen vanwege bijnierinsufficiëntie.

     5. Behandeling met onderzoeksproducten (waaronder cel- of gentherapie) binnen 5 halfwaardetijden na het middel of 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van 1A46, welke van de twee het kortst is.

     6. Systemische antikankertherapie (inclusief I/O-therapieën) hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden van het middel of 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van 1A46, welke van de twee het kortst is.

     7. Behandeling met radiotherapie binnen 2 weken voor aanvang van de studie. Als de patiënten binnen 4 weken voor inschrijving radiotherapie hebben gekregen, moet er minimaal één meetbare laesie buiten het radiotherapiegebied zijn, of als de patiënt pas na radiotherapie meetbare laesieprogressie heeft, kunnen ze worden ingeschreven.

     8. Behandeling met CAR-T binnen 30 dagen voor aanvang van het onderzoek. 9. Behandeling met autologe stamceltransplantatietherapie binnen 100 dagen vóór aanvang van het onderzoek.

     10. Voorafgaande allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. 11. Voorafgaande solide orgaantransplantatie. 12. Positieve antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv); positief EB-virusnucleïnezuur; positief Cytomegalovirus nucleïnezuur positief; Antilichaam tegen hepatitis C-virus (HCV) is positief en het resultaat van HCV-RNA-detectie is positief; Hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] is positief en het DNA-testresultaat van het hepatitis B-virus is positief of hoger dan de bovengrens van de normale waarde.

     13. Toelating of bewijs van ongeoorloofd drugsgebruik, drugsmisbruik of alcoholmisbruik. 14. Ischemische of hemorragische cerebrovasculaire ziekte, epilepsie, dementie of ≥ graad 3 gastro-intestinale bloeding hebben binnen de eerste 6 maanden (CTCAE, versie 5.0) vóór screening.

     15. Onstabiele cardiovasculaire functie:

     • Myocardinfarct vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;

       • Instabiele angina pectoris hebben ervaren binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; ③ Ongecontroleerde en klinisch significante aritmieën (zoals aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie en torsie van de apex);

         • Mobitz type II graad of III graad atrioventriculair blok; ⑤ Congestief hartfalen met een New York Heart Association-score van ≥ 3; ⑥ Linkerventrikelejectiefractie <50%. 16. Onderging een grote operatie < 4 weken voorafgaand aan inschrijving; (kleine operaties zoals het inbrengen van een katheter en biopsie vereist door het protocol worden niet beschouwd als uitsluitingscriteria).

           17. Inoculeer met een levend virusvaccin binnen 28 dagen vóór inschrijving (verzwakt levend vaccin is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksperiode of totdat B-cellen na de laatste toediening van het proefgeneesmiddel weer normaal zijn).

           18. Een voorgeschiedenis hebben van graad 3-4 allergische reacties op andere behandelingen met monoklonale antilichamen; Of waarvan bekend is dat het allergisch is voor een bestanddeel of hulpstof van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met reacties van niveau 3 die minder dan 24 uur aanhouden, kunnen na uitgebreide evaluatie door de onderzoekers in aanmerking komen voor opname.

           19. Een voorgeschiedenis hebben van 3-4 niveaus van immuungerelateerde bijwerkingen of een voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen waarvoor stopzetting van de medicatie nodig is, met uitzondering van niveau 3 endocriene ziekten die worden behandeld met hormoonsubstitutietherapie. Proefpersonen die niveau 3-4 ICANS hebben ervaren na eerdere CAR-T-behandeling.

           20. Alle andere ernstige onderliggende ziekten waarvan onderzoekers denken dat ze de behandeling kunnen verstoren, de therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden of patiënten een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties kunnen geven (zoals actieve maagzweren, ongecontroleerde toevallen, cerebrovasculaire voorvallen, gastro-intestinale bloedingen, ernstige tekenen en symptomen van stolling) aandoeningen, hartaandoeningen), mentale, psychologische, familiale of geografische omstandigheden.

           21. Andere kwaadaardige tumoren hebben gehad in de afgelopen 5 jaar, uitgezonderd genezen cervicaal carcinoom in situ, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelkanker.

           22. Auto-immuun-, lever- en longziekten die kunnen verergeren bij activering van het immuunsysteem, zoals bepaalde auto-immuunziekten, cirrose, hepatitis, interstitiële pneumonie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, multiple sclerose, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, vasculitis, psoriasis geschiedenis, enz.

           23. Thoracale effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage of medische interventie vereisen (herhaling binnen 2 weken na interventie vereist aanvullende interventie).

           24. Eerdere T-cel-aantrekkende behandelingsregimes (inclusief bispecifiek antilichaam, CAR-T-therapie, enz.) gericht op CD19 en CD20, achtereenvolgens of gelijktijdig (degenen die alleen T-cel-aantrekkende therapie hebben ontvangen gericht op een van de doelen CD19 of CD20 kunnen worden opgenomen ).

           25. Gebruik Fredericia's QT-correctieformule om de hartslag te corrigeren voor QT-interval (QTCF)>480msec.

           26. Tijdens de dosisverhogingsfase is het lichaamsgewicht minder dan 40 kg. 27. Proefpersonen die door de onderzoeker als ongeschikt worden beoordeeld voor deelname aan dit onderzoek.