En fase I/II klinisk undersøgelse af 1A46 lægemiddelstof

Inklusionskriterier:

• 1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 år eller ældre; 2. Kunne frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring og forstå undersøgelsen, herunder formålet og proceduren, og være i stand til at overholde protokolkrav; 3. Patientpopulationer:

Dosiseskalering:

1. Aggressiv NHL (aNHL): MCL, hver undertype af DLBCL og FL3b, PMBCL, højt niveau af B-celle lymfom osv.
2. Indolent NHL (iNHL): inklusive FL1-3 a grad, MZL, lille lymfocytisk lymfom osv.

3. alle NHL-patienter skal: have tilbagefald efter eller ikke reageret på mindst to tidligere systemiske behandlingsregimer, herunder mindst én indeholdende en anti-CD20-rettet behandling, modtaget eller være ude af stand til at få autolog SCT, der er ingen anden standardbehandling. menes at have en klinisk fordel

   Dosisudvidelse:

   Kohorte 1: FL-patienter, som er refraktære over for eller recidiverede efter ≥ 2 tidligere regimer og ikke har nogen anden standardbehandling med klinisk fordel.

   Kohorte 2: r/r DLBCL-patienter, der har udviklet sig efter eller refraktære til 2 eller flere linjer af systemisk terapi og ikke har modtaget tidligere behandling med CAR-T, og som ikke har standardbehandling med klinisk fordel.

   Kohorte 3: r/r DLBCL-patienter, som har udviklet sig efter eller refraktære til 2 eller flere regimer, som bestod af en CAR-T-behandling, der er godkendt af en sundhedsmyndighed, og som ikke har standardbehandling med klinisk fordel.

   4. NHL-patienter skal have ekspression af CD20 og/eller CD19-ekspression som bestemt ved immunhistokemi (IHC) på et certificeret laboratorium inden for 6 måneder før studiestart uden indgribende behandling af NHL, ellers skal der indhentes en frisk biopsi for at bestemme, om CD19 og /eller CD20 fortsætter med at blive udtrykt af tumorceller.

   5. ≥ 1 målbar mållæsion som defineret af Lugano 2014-kriterierne (> 15 mm i dens største dimension for nodale læsioner eller > 10 mm i dens største dimension for ekstranodale læsioner).

   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1; Forventet levetid > 3 måneder.

   7. Personer med fertilitet skal tage effektive præventionsforanstaltninger efter at have underskrevet ICF indtil mindst 12 måneder efter den sidste administration af 1A46.

   8. Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor under screeningsperioden.

   ① Total bilirubin skal være < 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN). Total bilirubin kan være forhøjet op til 3 x ULN, hvis deres forhøjelse med rimelighed kan tilskrives patienter med dokumenteret Gilberts syndrom.

   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) skal være < 3 x ULN. ASAT og ALAT kan være forhøjet op til 5 x ULN, hvis deres forhøjelse med rimelighed kan tilskrives tilstedeværelsen af ​​metastatisk sygdom i leveren.

     • Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formlen). ④ Hæmoglobin (Hb) skal være ≥ 80 g/L. Ingen transfusion af røde blodlegemer eller brug af hæmatopoietiske stimulerende faktorer såsom TPO inden for 14 dage før undersøgelsen.

       • Neutrofiltal skal være >1,0×10^9/L, Ingen granulocyt- eller granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor og andre hæmatopoietiske stimulerende faktorer blev brugt inden for 14 dage før undersøgelsen.

         • Blodpladetal skal være >75×10^9/L, ingen blodpladetransfusion eller brug af hæmatopoietiske stimulerende faktorer såsom TPO og IL-11 inden for 14 dage før testning.

           ⑦ Protrombintid-internationalt normaliseret forhold (PT-INR) skal være ≤ 1,5. Patienter, der er passende antikoaguleret for en allerede eksisterende medicinsk tilstand [f.eks. atrieflimren] kan være kvalificerede med dokumenteret og evalueret af efterforskere og sponsorgodkendelse.

           9. Genopretning til Grad 0-1 fra AE'er relateret til tidligere anticancerterapi undtagen alopeci, < Grad 2 sensorisk neuropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi.

   Ekskluderingskriterier:

   • 1. Patienten har hjernemetastaser eller andre signifikante neurologiske tilstande. 2. Kvindelige patienter, der ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden, eller som har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen.

     3. På tilmeldingstidspunktet er der aktive infektioner, herunder bakterier, vira (inklusive EB-virus, cytomegalovirus osv.), svampe, mykobakterier, parasitter eller andre infektioner (undtagen svampeinfektioner fra negleleje), eller der er alvorlige infektioner. infektioner, der kræver antibiotisk intravenøs injektionsbehandling eller hospitalsindlæggelsesbehandling (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet) inden for de første 4 uger før indskrivning.

     4. Behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv medicin (inklusive, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktorpræparater) ≤ 7 dage før den første dosis af 1A46, med følgende undtagelser: lokale, okulære, intraartikulære, nasale eller inhalerede kortikosteroider og dem, der får kortikosteroiderstatningsterapi på grund af binyrebarkinsufficiens.

     5. Behandling med ethvert forsøgsprodukt (inklusive celle- eller genterapi) inden for 5 halveringstider af midlet eller 4 uger før den første dosis af 1A46, alt efter hvad der er kortest.

     6. Modtog systemisk anticancerbehandling (inklusive I/O-behandlinger) inden for 5 halveringstider af midlet eller 4 uger før den første dosis af 1A46, alt efter hvad der er kortest.

     7. Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før studiestart. Hvis patienterne har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før indskrivning, skal der være mindst én målbar læsion uden for strålebehandlingsområdet, eller hvis patienten først har målbar læsionsforløb efter strålebehandling, kan de indskrives.

     8. Behandling med CAR-T inden for 30 dage før studiestart. 9. Behandling med autolog stamcelletransplantationsterapi inden for 100 dage før undersøgelsens start.

     10. Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. 11. Forudgående organtransplantation. 12. Positive humane immundefektvirus (HIV) antistoffer; positiv EB-virusnukleinsyre; positiv cytomegalovirus-nukleinsyrepositiv; Hepatitis C virus (HCV) antistof er positivt, og resultatet af HCV RNA påvisning er positivt; Hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] er positivt, og hepatitis B-virus DNA-testresultatet er positivt eller større end den øvre grænse for normal værdi.

     13. Indrømmelse eller bevis for ulovlig stofbrug, stofmisbrug eller alkoholmisbrug. 14. Har iskæmisk eller hæmoragisk cerebrovaskulær sygdom, epilepsi, demens eller ≥ grad 3 gastrointestinal blødning inden for de første 6 måneder (CTCAE, version 5.0) før screening.

     15. Ustabil kardiovaskulær funktion:

     • Myokardieinfarkt forekom inden for 6 måneder før indskrivning;

       • Har oplevet ustabil angina pectoris inden for 3 måneder før indskrivning; ③ Ukontrollerede og klinisk signifikante arytmier (såsom vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering og torsion af apex);

         • Mobitz type II grad eller III grad atrioventrikulær blokering; ⑤ Kongestiv hjertesvigt med en New York Heart Association-vurdering på ≥ 3; ⑥ Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50%. 16. Modtaget større operation < 4 uger før indskrivning; (mindre operationer såsom kateterindsættelse og biopsi krævet af protokollen betragtes ikke som eksklusionskriterier).

           17. Inokuler med levende virusvaccine inden for 28 dage før indskrivning (svækket levende vaccine er ikke tilladt i undersøgelsesperioden, eller indtil B-celler vender tilbage til normalområdet efter den sidste forsøgslægemiddeladministration).

           18. Har en historie med grad 3-4 allergiske reaktioner over for andre monoklonale antistofbehandlinger; Eller kendt for at være allergisk over for enhver komponent eller hjælpestof i forsøgslægemidlet. Patienter med niveau 3-reaktioner, der varer mindre end 24 timer, kan være berettigede til inklusion efter omfattende evaluering af forskerne.

           19. Har en historie med 3-4 niveauer af immunrelaterede bivirkninger eller en historie med immunrelaterede bivirkninger, der kræver seponering af medicin, bortset fra niveau 3 endokrine sygdomme behandlet med hormonsubstitutionsterapi. Forsøgspersoner, der har oplevet niveauer 3-4 ICANS efter tidligere CAR-T behandling.

           20. Alle andre alvorlige underliggende sygdomme, som forskere mener kan forstyrre behandlingen, påvirke patientens compliance eller sætte patienter i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer (såsom aktive mavesår, ukontrollerede anfald, cerebrovaskulære hændelser, gastrointestinal blødning, alvorlige tegn og symptomer på koagulation). lidelser, hjertesygdomme), mentale, psykologiske, familiære eller geografiske forhold.

           21. Har haft andre ondartede tumorer inden for de seneste 5 år, undtagen helbredt cervikal carcinom in situ, basalcellecarcinom eller pladecellekræft.

           22. Autoimmune, lever- og lungesygdomme, der kan forværres under immunaktivering, såsom visse autoimmune sygdomme, skrumpelever, hepatitis, interstitiel lungebetændelse, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, multipel sklerose, antiphospholipid-syndrom, antiphospholipid-syndrom, historie osv.

           23. Thoracal effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver hyppig dræning eller medicinsk intervention (gentagelse inden for 2 uger efter intervention kræver yderligere intervention).

           24. Tidligere T-celle-engagerende behandlingsregimer (herunder bispecifikt antistof, CAR-T-terapi osv.) rettet mod CD19 og CD20, enten successivt eller samtidigt (dem, der kun har modtaget T-celle-engagerende terapi rettet mod et af målene CD19 eller CD20 kan inkluderes ).

           25. Brug Fredericias QT-korrektionsformel til at korrigere puls for QT-interval (QTCF)>480msec.

           26. Under dosisforøgelsesfasen er kropsvægten mindre end 40 kg. 27. Forsøgspersoner vurderet af investigator til at være uegnede til at deltage i denne undersøgelse.