Une étude clinique de phase I/II sur la substance médicamenteuse 1A46

Critère d'intégration:

• 1. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus ; 2. Être capable de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé et comprendre l'étude, y compris le but et la procédure et être capable de se conformer aux exigences du protocole ; 3. Populations de patients :

Escalade de dose :

1. LNH agressif (aNHL) : MCL, chaque sous-type de DLBCL et FL3b, PMBCL, haut niveau de lymphome à cellules B, etc.
2. LNH indolent (iNHL) : y compris FL1-3 a grade, MZL, petit lymphome lymphocytaire, etc.

3. tous les patients atteints de LNH doivent : avoir rechuté après ou n'avoir pas répondu à au moins deux schémas thérapeutiques systémiques antérieurs, dont au moins un contenant un traitement dirigé contre le CD20, avoir reçu ou être inéligibles pour une GCS autologue , il n'existe aucun autre traitement standard pensé pour avoir un avantage clinique

   Extension de dose :

   Cohorte 1 : patients atteints de LF réfractaires ou en rechute après ≥ 2 régimes antérieurs et qui n'ont pas d'autre norme de soins avec un bénéfice clinique.

   Cohorte 2 : patients DLBCL r/r qui ont progressé après ou sont réfractaires à 2 lignes ou plus de traitement systémique et qui n'ont pas reçu de traitement antérieur par CAR-T, et qui ne bénéficient pas d'un traitement standard avec un bénéfice clinique.

   Cohorte 3 : patients DLBCL r/r qui ont progressé après ou sont réfractaires à 2 régimes ou plus consistant en une thérapie CAR-T approuvée par une autorité de santé, et qui ne bénéficient pas d'un traitement standard avec un bénéfice clinique.

   4. Les patients atteints de LNH doivent avoir l'expression de l'expression de CD20 et/ou de CD19 telle que déterminée par immunohistochimie (IHC) dans un laboratoire certifié dans les 6 mois avant l'entrée dans l'étude sans traitement intermédiaire du LNH, sinon une nouvelle biopsie doit être obtenue pour déterminer si CD19 et /ou CD20 continuent d'être exprimés par les cellules tumorales.

   5. ≥ 1 lésion cible mesurable selon les critères de Lugano 2014 (> 15 mm dans sa plus grande dimension pour les lésions ganglionnaires, ou > 10 mm dans sa plus grande dimension pour la lésion extraganglionnaire).

   6. État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ; Espérance de vie > 3 mois.

   7. Les sujets fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces après avoir signé l'ICF jusqu'à au moins 12 mois après la dernière administration de 1A46.

   8. Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous pendant la période de dépistage.

   ① La bilirubine totale doit être < 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN). La bilirubine totale peut être élevée jusqu'à 3 x LSN si son élévation peut être raisonnablement attribuée à des patients atteints du syndrome de Gilbert documenté.

   • L'alanine aminotransférase (ALT) ou l'aspartate aminotransférase (AST) doit être < 3 x LSN. L'AST et l'ALT peuvent être élevées jusqu'à 5 x LSN si leur élévation peut être raisonnablement attribuée à la présence d'une maladie métastatique dans le foie.

     • Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault). ④ L'hémoglobine (Hb) doit être ≥ 80 g/L. Aucune transfusion de globules rouges ou utilisation de facteurs stimulants hématopoïétiques tels que la TPO dans les 14 jours précédant l'étude.

       • Le nombre de neutrophiles doit être >1,0×10^9/L, Aucun facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou de granulocytes macrophages et d'autres facteurs de stimulation hématopoïétique n'ont été utilisés dans les 14 jours précédant l'étude.

         • La numération plaquettaire doit être> 75 × 10 ^ 9 / L, Aucune transfusion de plaquettes ou utilisation de facteurs stimulants hématopoïétiques tels que TPO et IL-11 dans les 14 jours précédant le test.

           ⑦ Le rapport international normalisé du temps de prothrombine (PT-INR) doit être ≤ 1,5. Les patients qui sont correctement anticoagulés pour une condition médicale préexistante [par exemple, la fibrillation auriculaire] peuvent être éligibles avec l'approbation documentée et évaluée par les investigateurs et le sponsor.

           9. Rétablissement au grade 0-1 des EI liés à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie sensorielle de < grade 2, de la lymphopénie et des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

   Critère d'exclusion:

   • 1. Le patient a des métastases cérébrales ou d'autres troubles neurologiques importants. 2. Patientes qui allaitent et allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage, ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.

     3. Au moment de l'inscription, il y a des infections actives, y compris des bactéries, des virus (y compris le virus EB, le cytomégalovirus, etc.), des champignons, des mycobactéries, des parasites ou d'autres infections (à l'exclusion des infections fongiques du lit de l'ongle), ou il y a des infections nécessitant un traitement par injection intraveineuse d'antibiotiques ou un traitement d'hospitalisation (lié à l'achèvement du traitement antibiotique) dans les 4 premières semaines précédant l'inscription.

     4. Traitement avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les médicaments contre le facteur de nécrose tumorale) ≤ 7 jours avant la première dose de 1A46, avec les exceptions suivantes : corticostéroïdes locaux, oculaires, intra-articulaires, nasaux ou inhalés, et ceux qui reçoivent une corticothérapie substitutive en raison d'une insuffisance surrénalienne.

     5. Traitement avec tout produit expérimental (y compris la thérapie cellulaire ou génique) dans les 5 demi-vies de l'agent ou 4 semaines avant la première dose de 1A46, selon la plus courte.

     6. A reçu un traitement anticancéreux systémique (y compris les thérapies I/O) dans les 5 demi-vies de l'agent ou 4 semaines avant la première dose de 1A46, selon la plus courte des deux.

     7. Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude. Si les patients ont reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription, il doit y avoir au moins une lésion mesurable en dehors de la zone de radiothérapie, ou si le patient n'a qu'une progression mesurable de la lésion après radiothérapie, ils peuvent être inscrits.

     8. Traitement par CAR-T dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude. 9. Traitement par greffe de cellules souches autologues dans les 100 jours précédant l'entrée à l'étude.

     10. Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. 11. Transplantation d'organe solide préalable. 12. Anticorps positifs contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); acide nucléique positif du virus EB ; positif Acide nucléique du cytomégalovirus positif ; L'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) est positif et le résultat de la détection de l'ARN du VHC est positif ; L'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] est positif et le résultat du test ADN du virus de l'hépatite B est positif ou supérieur à la limite supérieure de la valeur normale.

     13. Admission ou preuve d'usage de drogues illicites, d'abus de drogues ou d'abus d'alcool. 14. Avoir une maladie cérébrovasculaire ischémique ou hémorragique, une épilepsie, une démence ou une hémorragie gastro-intestinale de grade ≥ 3 au cours des 6 premiers mois (CTCAE, version 5.0) avant le dépistage.

     15. Fonction cardiovasculaire instable :

     • L'infarctus du myocarde est survenu dans les 6 mois précédant l'inscription ;

       • Avoir souffert d'angine de poitrine instable dans les 3 mois précédant l'inscription ; ③ Arythmies incontrôlées et cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire persistante, fibrillation ventriculaire et torsion de l'apex) ;

         • Bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de degré II ou III degré ; ⑤ Insuffisance cardiaque congestive avec une cote de la New York Heart Association ≥ 3 ; ⑥ Fraction d'éjection ventriculaire gauche<50 %. 16. Chirurgie majeure subie < 4 semaines avant l'inscription ; (les interventions chirurgicales mineures telles que l'insertion d'un cathéter et la biopsie requises par le protocole ne sont pas considérées comme des critères d'exclusion).

           17. Inoculer avec un vaccin à virus vivant dans les 28 jours précédant l'inscription (le vaccin vivant atténué n'est pas autorisé pendant la période d'étude ou jusqu'à ce que les lymphocytes B reviennent à la normale après la dernière administration du médicament d'essai).

           18. Avoir des antécédents de réactions allergiques de grade 3-4 à d'autres traitements par anticorps monoclonaux ; Ou connu pour être allergique à tout composant ou excipient du médicament expérimental. Les patients présentant des réactions de niveau 3 durant moins de 24 heures peuvent être éligibles à l'inclusion après une évaluation complète par les chercheurs.

           19. Avoir des antécédents de 3 à 4 niveaux d'événements indésirables liés au système immunitaire ou des antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire nécessitant l'arrêt du traitement, à l'exception des maladies endocriniennes de niveau 3 traitées par hormonothérapie substitutive. Sujets qui ont connu des niveaux 3-4 ICANS après un traitement CAR-T antérieur.

           20. Toute autre maladie sous-jacente grave qui, selon les chercheurs, pourrait interférer avec le traitement, affecter l'observance du patient ou exposer les patients à un risque élevé de complications liées au traitement (telles que des ulcères gastriques actifs, des convulsions incontrôlées, des événements cérébrovasculaires, des saignements gastro-intestinaux, des signes et symptômes graves de coagulation) cardiaques), troubles mentaux, psychologiques, familiaux ou géographiques.

           21. Avoir eu d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exclusion du carcinome cervical in situ guéri, du carcinome basocellulaire ou du cancer épidermoïde de la peau.

           22. Maladies auto-immunes, hépatiques et pulmonaires pouvant s'aggraver sous activation immunitaire, telles que certaines maladies auto-immunes, cirrhose, hépatite, pneumonie interstitielle, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, sclérose en plaques, syndrome des anticorps antiphospholipides, vascularite, psoriasis histoire, etc...

           23. Épanchement thoracique, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage fréquent ou une intervention médicale (la récidive dans les 2 semaines suivant l'intervention nécessite une intervention supplémentaire).

           24. Schémas thérapeutiques antérieurs de traitement engageant les lymphocytes T (y compris les anticorps bispécifiques, la thérapie CAR-T, etc.) ciblant CD19 et CD20, soit successivement, soit simultanément (ceux qui n'ont reçu qu'un traitement engageant les lymphocytes T ciblant l'une des cibles CD19 ou CD20 peuvent être inclus ).

           25. Utilisez la formule de correction QT de Fredericia pour corriger la fréquence cardiaque pour l'intervalle QT (QTCF)> 480 msec.

           26. Pendant la phase d'augmentation de la dose, le poids corporel est inférieur à 40 kg. 27. Sujets jugés par l'investigateur comme inaptes à participer à cette étude.