Uno studio clinico di fase I/II sulla sostanza farmaceutica 1A46

Criterio di inclusione:

• 1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni; 2. Essere in grado di firmare volontariamente il modulo di consenso informato e comprendere lo studio, compreso lo scopo e la procedura ed essere in grado di rispettare i requisiti del protocollo; 3. Popolazioni di pazienti:

Aumento della dose:

1. NHL aggressivo (aNHL): MCL, ogni sottotipo di DLBCL e FL3b, PMBCL, alto livello di linfoma a cellule B, ecc.
2. NHL indolente (iNHL): include FL1-3 a grado, MZL, piccolo linfoma linfocitico, ecc.

3. tutti i pazienti affetti da NHL devono: avere avuto una recidiva dopo o non aver risposto ad almeno due precedenti regimi di trattamento sistemico, incluso almeno uno contenente una terapia diretta contro il CD20, aver ricevuto o non essere idoneo per SCT autologo, non esiste altro trattamento standard pensato per avere beneficio clinico

   Espansione della dose:

   Coorte 1: pazienti FL refrattari o recidivi dopo ≥ 2 regimi precedenti e non hanno altri standard di cura con beneficio clinico.

   Coorte 2: pazienti con DLBCL r/r che sono progrediti dopo o sono refrattari a 2 o più linee di terapia sistemica e non hanno ricevuto una precedente terapia con CAR-T e non hanno un trattamento standard con beneficio clinico.

   Coorte 3: pazienti con DLBCL r/r che sono progrediti dopo o sono refrattari a 2 o più regimi che consistevano in una terapia CAR-T approvata da un'autorità sanitaria e non hanno un trattamento standard con beneficio clinico.

   4. I pazienti con NHL devono avere espressione di espressione di CD20 e/o CD19 determinata mediante immunoistochimica (IHC) presso un laboratorio certificato entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio senza trattamento intermedio di NHL, altrimenti deve essere ottenuta una nuova biopsia per determinare se CD19 e /o il CD20 continua ad essere espresso dalle cellule tumorali.

   5. ≥ 1 lesione target misurabile come definito dai criteri di Lugano 2014 (> 15 mm nella sua dimensione massima per le lesioni linfonodali o > 10 mm nella sua dimensione massima per le lesioni extranodali).

   6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1; Aspettativa di vita > 3 mesi.

   7. I soggetti con fertilità devono adottare misure contraccettive efficaci dopo aver firmato l'ICF fino ad almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione di 1A46.

   8. Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito durante il periodo di screening.

   ① La bilirubina totale deve essere < 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN). La bilirubina totale può essere elevata fino a 3 x ULN se il loro aumento può essere ragionevolmente attribuito a pazienti con sindrome di Gilbert documentata.

   • L'alanina aminotransferasi (ALT) o l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere < 3 x ULN. AST e ALT possono essere elevate fino a 5 x ULN se il loro aumento può essere ragionevolmente attribuito alla presenza di malattia metastatica nel fegato.

     • Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault). ④ L'emoglobina (Hb) deve essere ≥ 80 g/L. Nessuna trasfusione di globuli rossi o uso di fattori stimolanti ematopoietici come TPO entro 14 giorni prima dello studio.

       • La conta dei neutrofili deve essere >1,0×10^9/L, Nessun fattore stimolante le colonie di granulociti o macrofagi di granulociti e altri fattori stimolanti emopoietici sono stati utilizzati nei 14 giorni precedenti lo studio.

         • La conta piastrinica deve essere >75×10^9/L, nessuna trasfusione di piastrine o uso di fattori stimolanti ematopoietici come TPO e IL-11 nei 14 giorni precedenti il ​​test.

           ⑦ Il rapporto normalizzato internazionale tempo di protrombina (PT-INR) deve essere ≤ 1,5. I pazienti che sono opportunamente anticoagulati per una condizione medica preesistente [ad esempio, fibrillazione atriale] possono essere idonei con l'approvazione documentata e valutata dagli investigatori e dallo sponsor.

           9. Recupero al Grado 0-1 da eventi avversi correlati alla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale < Grado 2, linfopenia ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva.

   Criteri di esclusione:

   • 1. Il paziente ha metastasi cerebrali o altre condizioni neurologiche significative. 2. Pazienti di sesso femminile che stanno allattando e allattando o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio.

     3. Al momento dell'arruolamento, sono presenti infezioni attive, inclusi batteri, virus (inclusi virus EB, citomegalovirus, ecc.), funghi, micobatteri, parassiti o altre infezioni (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o sono presenti infezioni gravi infezioni che richiedono un trattamento per iniezione endovenosa di antibiotici o un trattamento ospedaliero (relativo al completamento del ciclo di antibiotici) entro le prime 4 settimane prima dell'arruolamento.

     4. Trattamento con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o farmaci immunosoppressori (compresi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-fattore di necrosi tumorale) ≤ 7 giorni prima della prima dose di 1A46, con le seguenti eccezioni: corticosteroidi locali, oculari, intrarticolari, nasali o inalatori e coloro che ricevono terapia sostitutiva con corticosteroidi a causa di insufficienza surrenalica.

     5. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale (inclusa la terapia cellulare o genica) entro 5 emivite dell'agente o 4 settimane prima della prima dose di 1A46, a seconda di quale sia la più breve.

     6. Ricevuta terapia antitumorale sistemica (comprese le terapie I/O) entro 5 emivite dell'agente o 4 settimane prima della prima dose di 1A46, a seconda di quale sia la più breve.

     7. Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Se i pazienti hanno ricevuto la radioterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento, deve esserci almeno una lesione misurabile al di fuori dell'area di radioterapia, o se il paziente ha solo una progressione della lesione misurabile dopo la radioterapia, possono essere arruolati.

     8. Trattamento con CAR-T entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. 9.Trattamento con terapia di trapianto autologo di cellule staminali entro 100 giorni prima dell'ingresso nello studio.

     10. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. 11. Precedente trapianto di organi solidi. 12. Anticorpi positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); acido nucleico del virus EB positivo; positivo Acido nucleico del citomegalovirus positivo; L'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) è positivo e il risultato del rilevamento dell'RNA dell'HCV è positivo; L'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] è positivo e il risultato del test del DNA del virus dell'epatite B è positivo o superiore al limite superiore del valore normale.

     13. Ammissione o prova di uso illecito di droghe, abuso di droghe o abuso di alcol. 14. - Avere malattia cerebrovascolare ischemica o emorragica, epilessia, demenza o sanguinamento gastrointestinale di grado ≥ 3 entro i primi 6 mesi (CTCAE, versione 5.0) prima dello screening.

     15. Funzione cardiovascolare instabile:

     • L'infarto del miocardio si è verificato entro 6 mesi prima dell'arruolamento;

       • Avere esperienza di angina pectoris instabile entro 3 mesi prima dell'arruolamento; ③ Aritmie non controllate e clinicamente significative (come tachicardia ventricolare persistente, fibrillazione ventricolare e torsione dell'apice);

         • Blocco atrioventricolare di tipo Mobitz di II o III grado; ⑤ Insufficienza cardiaca congestizia con un punteggio della New York Heart Association ≥ 3; ⑥ Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%. 16. Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'arruolamento; (non sono considerati criteri di esclusione gli interventi chirurgici minori come l'inserimento del catetere e la biopsia richiesti dal protocollo).

           17. Inoculare con vaccino a virus vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento (il vaccino vivo attenuato non è consentito durante il periodo di studio o fino a quando le cellule B non tornano al range normale dopo l'ultima somministrazione del farmaco di prova).

           18. Avere una storia di reazioni allergiche di grado 3-4 ad altri trattamenti con anticorpi monoclonali; O noto per essere allergico a qualsiasi componente o eccipiente del farmaco sperimentale. I pazienti con reazioni di livello 3 che durano meno di 24 ore possono essere ammessi all'inclusione dopo una valutazione completa da parte dei ricercatori.

           19. Avere una storia di 3-4 livelli di eventi avversi correlati al sistema immunitario o una storia di eventi avversi correlati al sistema immunitario che richiedono l'interruzione del trattamento, ad eccezione delle malattie endocrine di livello 3 trattate con terapia ormonale sostitutiva. Soggetti che hanno sperimentato livelli 3-4 ICANS dopo un precedente trattamento con CAR-T.

           20. Qualsiasi altra grave malattia di base che i ricercatori ritengono possa interferire con il trattamento, influire sulla compliance del paziente o esporre i pazienti ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento (come ulcere gastriche attive, convulsioni incontrollate, eventi cerebrovascolari, sanguinamento gastrointestinale, gravi segni e sintomi di coagulazione malattie cardiache), condizioni mentali, psicologiche, familiari o geografiche.

           21. Ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, escluso il carcinoma cervicale curato in situ, il carcinoma basocellulare o il carcinoma cutaneo a cellule squamose.

           22. Malattie autoimmuni, epatiche e polmonari che possono peggiorare sotto l'attivazione immunitaria, come alcune malattie autoimmuni, cirrosi, epatite, polmonite interstiziale, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sclerosi multipla, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, vasculite, psoriasi storia, ecc.

           23. Versamento toracico, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio frequente o intervento medico (la recidiva entro 2 settimane dall'intervento richiede un intervento aggiuntivo).

           24. Precedenti regimi di trattamento che coinvolgono le cellule T (inclusi anticorpi bispecifici, terapia CAR-T, ecc.) mirati a CD19 e CD20, successivamente o simultaneamente (coloro che hanno ricevuto solo una terapia che coinvolge le cellule T mirando a uno dei target CD19 o CD20 possono essere inclusi ).

           25. Utilizzare la formula di correzione QT di Fredericia per correggere la frequenza cardiaca per l'intervallo QT (QTCF)>480 msec.

           26. Durante la fase di aumento della dose, il peso corporeo è inferiore a 40 kg. 27. - Soggetti giudicati dallo sperimentatore non idonei alla partecipazione a questo studio.