Vaiheen I/II kliininen tutkimus 1A46-lääkeaineesta

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. 18 vuotta täyttäneet mies- tai naispotilaat; 2. Pystyy allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen vapaaehtoisesti ja ymmärtämään tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyn mukaan lukien ja pystyä noudattamaan protokollan vaatimuksia; 3. Potilasryhmät:

Annoksen nostaminen:

1. Aggressiivinen NHL (aNHL): MCL, kukin DLBCL- ja FL3b-alatyyppi, PMBCL, korkea B-solulymfooma jne.
2. Indolent NHL (iNHL): mukaan lukien FL1-3 a luokka, MZL, pieni lymfosyyttinen lymfooma jne.

3. kaikkien NHL-potilaiden tulee: ilmaantua uusiutumaan vähintään kahden aikaisemman systeemisen hoito-ohjelman jälkeen, tai ne eivät ole saaneet vastetta vähintään kahden aikaisemman systeemisen hoito-ohjelman jälkeen, mukaan lukien vähintään yksi, joka sisältää anti-CD20-ohjattua hoitoa, saatava autologinen SCT tai olla kelpaamattomia autologiseen SCT-hoitoon, muuta standardihoitoa ei ole. uskotaan olevan kliinistä hyötyä

   Annoksen laajennus:

   Kohortti 1: FL-potilaat, jotka eivät ole vastenmielisiä ≥ 2 aiemman hoito-ohjelman jälkeen tai jotka uusiutuvat ja joilla ei ole muuta hoitostandardia, josta olisi kliinistä hyötyä.

   Kohortti 2: r/r DLBCL-potilaat, jotka ovat edenneet kahden tai useamman systeemisen hoidon jälkeen tai eivät ole saaneet aikaisempaa CAR-T-hoitoa, eikä heillä ole tavanomaista hoitoa, josta olisi kliinistä hyötyä.

   Kohortti 3: R/r DLBCL-potilaat, jotka ovat edenneet kahden tai useamman hoito-ohjelman jälkeen, jotka koostuivat terveysviranomaisen hyväksymästä CAR-T-hoidosta, tai jotka eivät saaneet tavanomaista kliinistä hyötyä tuottavaa hoitoa.

   4. NHL-potilailla on oltava CD20:n ja/tai CD19:n ilmentyminen immunohistokemialla (IHC) määritettynä sertifioidussa laboratoriossa 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa ilman väliintuloa NHL:n hoitoon. Muussa tapauksessa on otettava uusi biopsia sen määrittämiseksi, onko CD19 ja CD19. /tai CD20 ekspressoi edelleen kasvainsoluissa.

   5. ≥ 1 mitattavissa oleva kohdeleesio Lugano 2014 -kriteerien mukaan (> 15 mm sen suurimmassa mitassa solmuvaurioissa tai > 10 mm sen suurimmassa mittasuhteessa ekstranodaalisessa vauriossa).

   6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1; Elinajanodote > 3 kuukautta.

   7. Hedelmällisyyskoehenkilöiden on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä ICF-sopimuksen allekirjoittamisen jälkeen vähintään 12 kuukauden kuluttua 1A46:n viimeisestä annosta.

   8. Kliiniset laboratorioarvot, kuten alla on määritelty seulontajakson aikana.

   ① Kokonaisbilirubiinin on oltava < 1,5 x normaalialueen yläraja (ULN). Kokonaisbilirubiini voi nousta jopa 3 x ULN, jos sen nousun voidaan kohtuudella katsoa johtuvan potilaista, joilla on dokumentoitu Gilbertin syndrooma.

   • Alaniiniaminotransferaasin (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasin (AST) on oltava < 3 x ULN. ASAT- ja ALAT-arvot voivat nousta jopa 5 x ULN-arvoon, jos niiden nousun voidaan kohtuudella katsoa johtuvan metastaattisen maksasairauden esiintymisestä.

     • Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava). ④ Hemoglobiinin (Hb) on oltava ≥ 80 g/l. Ei punasolujen siirtoa tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä, kuten TPO:ta, käyttöä 14 päivää ennen tutkimusta.

       • Neutrofiilien määrän on oltava >1,0 × 10^9/l, Granulosyytti- tai granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää ja muita hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä ei käytetty 14 päivää ennen tutkimusta.

         • Verihiutaleiden määrän on oltava > 75 × 10^9/l. Ei verihiutaleiden siirtoa tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä, kuten TPO:ta ja IL-11:tä, 14 päivän kuluessa ennen testausta.

           ⑦ Protrombiiniajan ja kansainvälisen normalisoidun suhteen (PT-INR) on oltava ≤ 1,5. Potilaat, jotka ovat asianmukaisesti antikoaguloituja olemassa olevan sairauden (esim. eteisvärinän) vuoksi, voivat olla kelvollisia tutkijoiden ja sponsorin hyväksynnän dokumentoimalla ja arvioimalla.

           9. Toipuminen asteeseen 0–1 aiempaan syöpähoitoon liittyvistä haittavaikutuksista paitsi hiustenlähtö, < asteen 2 sensorinen neuropatia, lymfopenia ja hormonikorvaushoidolla hallitut endokrinopatiat.

   Poissulkemiskriteerit:

   • 1. Potilaalla on aivometastaaseja tai muita merkittäviä neurologisia sairauksia. 2. Naispotilaat, jotka imettävät ja imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana.

     3. Ilmoittautumishetkellä on olemassa aktiivisia infektioita, mukaan lukien bakteerit, virukset (mukaan lukien EB-virus, sytomegalovirus jne.), sienet, mykobakteerit, loiset tai muut infektiot (lukuun ottamatta kynsipohjan sieni-infektioita) tai vakavia infektioita infektiot, jotka vaativat suonensisäistä antibiootti-injektiohoitoa tai sairaalahoitoa (joka liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen) ensimmäisten 4 viikon aikana ennen ilmoittautumista.

     4. Hoito kortikosteroideilla (> 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa) tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijälääkkeet) ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä 1A46-annosta, seuraavat poikkeukset: paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, nasaaliset tai inhaloitavat kortikosteroidit ja ne, jotka saavat kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi.

     5. Hoito millä tahansa tutkimustuotteella (mukaan lukien solu- tai geeniterapia) 5 aineen puoliintumisajan tai 4 viikkoa ennen ensimmäistä 1A46-annosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

     6. Sai systeemistä syöpähoitoa (mukaan lukien I/O-hoidot) 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä tai 4 viikkoa ennen ensimmäistä 1A46-annosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

     7. Hoito sädehoidolla 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Jos potilaat ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, sädehoitoalueen ulkopuolella on oltava vähintään yksi mitattava leesio tai jos potilaalla on mitattava leesion eteneminen vasta sädehoidon jälkeen, hänet voidaan ottaa mukaan.

     8. Hoito CAR-T:llä 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. 9. Hoito autologisella kantasolusiirtohoidolla 100 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.

     10. Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto. 11. Aiempi kiinteä elinsiirto. 12. Positiiviset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet; positiivinen EB-viruksen nukleiinihappo ; positiivinen sytomegaloviruksen nukleiinihappopositiivinen; Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine on positiivinen, ja HCV-RNA:n havaitsemisen tulos on positiivinen; Hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] on positiivinen ja hepatiitti B -viruksen DNA-testitulos on positiivinen tai suurempi kuin normaaliarvon yläraja.

     13. Laittomien huumeiden, huumeiden väärinkäytön tai alkoholin väärinkäytön myöntäminen tai todisteet. 14. Sinulla on iskeeminen tai verenvuoto aivoverisuonitauti, epilepsia, dementia tai ≥ asteen 3 maha-suolikanavan verenvuoto ensimmäisten 6 kuukauden aikana (CTCAE, versio 5.0) ennen seulontaa.

     15. Epävakaa sydän- ja verisuonitoiminta:

     • Sydäninfarkti tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;

       • sinulla on ollut epästabiili angina pectoris 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista; ③ Hallitsemattomat ja kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä ja kärjen vääntö);

         • Mobitz-tyypin II asteen tai III asteen eteiskammiokatkos; ⑤ Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokituksen ollessa ≥ 3; ⑥ Vasemman kammion ejektiofraktio <50 %. 16. Sai suuren leikkauksen < 4 viikkoa ennen ilmoittautumista; (pieniä leikkauksia, kuten protokollan edellyttämiä katetrin asennusta ja biopsiaa, ei pidetä poissulkemiskriteereinä).

           17. Rokota elävällä virusrokotteella 28 vuorokauden sisällä ennen rekisteröintiä (heikennettyä elävää rokotetta ei sallita tutkimusjakson aikana tai kunnes B-solut palaavat normaalille alueelle viimeisen koelääkkeen annon jälkeen).

           18. Sinulla on ollut asteen 3–4 allergisia reaktioita muihin monoklonaalisiin vasta-ainehoitoihin; Tai tiedetään olevan allerginen jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle tai apuaineelle. Potilaat, joilla on alle 24 tuntia kestävät tason 3 reaktiot, voivat olla kelvollisia tutkijoiden suorittaman kattavan arvioinnin jälkeen.

           19. Sinulla on ollut 3–4 immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia tai immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia, jotka ovat vaatineet lääkityksen lopettamista, paitsi hormonikorvaushoidolla hoidetut tason 3 endokriiniset sairaudet. Koehenkilöt, joilla on ollut tasot 3–4 ICANS aiemman CAR-T-hoidon jälkeen.

           20. Kaikki muut vakavat perussairaudet, joiden tutkijat uskovat voivan häiritä hoitoa, vaikuttaa potilaan hoitomyöntyvyyteen tai saattaa potilaat suureen riskiin saada hoitoon liittyviä komplikaatioita (kuten aktiiviset mahahaavat, hallitsemattomat kohtaukset, aivoverisuonitapahtumat, maha-suolikanavan verenvuoto, vakavat hyytymisen merkit ja oireet häiriöt, sydänsairaus), henkiset, psyykkiset, perhe- tai maantieteelliset olosuhteet.

           21. Sinulla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parantunutta kohdunkaulan karsinoomaa in situ, tyvisolusyöpää tai okasolusyöpää.

           22. Autoimmuuni-, maksa- ja keuhkosairaudet, jotka voivat pahentua immuuniaktivaation vaikutuksesta, kuten tietyt autoimmuunisairaudet, kirroosi, hepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, multippeliskleroosi, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, vaskuliitti, psoriaasi historiaa jne.

           23. Rintakehän effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat usein tyhjennystä tai lääketieteellistä toimenpiteitä (toistuminen 2 viikon sisällä toimenpiteen jälkeen vaatii lisätoimenpiteitä).

           24. Aiemmat T-soluja sitovat hoito-ohjelmat (mukaan lukien bispesifinen vasta-aine, CAR-T-hoito jne.), jotka on kohdistettu CD19:ään ja CD20:een, joko peräkkäin tai samanaikaisesti (ne, jotka ovat saaneet vain T-soluja sitovaa hoitoa, joka kohdistuu johonkin kohteista CD19 tai CD20, voidaan ottaa mukaan ).

           25. Käytä Frederician QT-korjauskaavaa korjataksesi sykkeen QT-välille (QTCF) > 480 ms.

           26. Annoksen korotusvaiheessa ruumiinpaino on alle 40 kg. 27. Koehenkilöt, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi osallistumaan tähän tutkimukseen.