1A46原料药的I/II期临床研究

纳入标准：

• 1.年满18岁的男性或女性患者； 2. 能够自愿签署知情同意书，了解研究的目的和程序，能够遵守方案要求； 3. 患者人群：

剂量递增：

1. 侵袭性NHL（aNHL）：MCL、DLBCL和FL3b各亚型、PMBCL、高水平B细胞淋巴瘤等。
2. 惰性NHL（iNHL）：包括FL1-3a级、MZL、小淋巴细胞淋巴瘤等。

3. 所有 NHL 患者都必须： 在至少两种既往全身治疗方案（包括至少一种含有抗 CD20 的治疗方案）后复发或未能做出反应， 接受自体 SCT 或不适合自体 SCT，没有其他标准治疗被认为具有临床益处

   剂量扩展：

   第 1 组：对 ≥ 2 种既往治疗方案无效或复发且没有其他具有临床益处的护理标准的 FL 患者。

   第 2 组：接受 2 种或更多线全身治疗后病情进展或耐药且未接受过 CAR-T 先前治疗且未接受具有临床益处的标准治疗的复发/难治性 DLBCL 患者。

   第 3 组：接受 2 种或多种疗法（包括经卫生当局批准的 CAR-T 疗法）后病情进展或耐药的难治性 DLBCL 患者，并且没有具有临床益处的标准治疗。

   4. NHL 患者必须在研究开始前 6 个月内在经过认证的实验室通过免疫组织化学 (IHC) 测定 CD20 和/或 CD19 表达，且不干预 NHL 治疗，否则必须进行新鲜活检以确定 CD19 和 CD19 是否表达。 /或CD20继续由肿瘤细胞表达。

   5. ≥ 1 个根据 Lugano 2014 标准定义的可测量目标病灶（结节病灶最大尺寸 > 15 毫米，或结外病灶最大尺寸 > 10 毫米）。

   6.东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态0-1；预期寿命>3个月。

   7. 有生育能力的受试者必须在签署ICF后直至最后一次施用1A46后至少12个月内采取有效的避孕措施。

   8. 筛选期间的临床实验室值如下所示。

   ① 总胆红素必须< 1.5 x 正常范围上限（ULN）。 如果总胆红素的升高可以合理地归因于患有吉尔伯特综合征的患者，则总胆红素可能会升高至正常值上限的 3 倍。

   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 必须 < 3 x ULN。 如果 AST 和 ALT 升高可合理归因于肝脏转移性疾病的存在，则 AST 和 ALT 可能升高至 5 x ULN。

     • 计算的肌酐清除率 > 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）。 ④ 血红蛋白（Hb）必须≥80g/L。 研究前14天内未输注红细胞或使用TPO等造血刺激因子。

       • 中性粒细胞计数必须 >1.0×10^9/L， 研究前14天内未使用粒细胞或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子及其他造血刺激因子。

         • 血小板计数必须>75×10^9/L，检测前14天内未输注血小板或使用TPO、IL-11等造血刺激因子。

           ⑦ 凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）必须≤1.5。 针对先前存在的医疗状况（例如心房颤动）进行适当抗凝治疗的患者可能有资格获得研究人员的记录和评估并获得申办者的批准。

           9. 与既往抗癌治疗相关的 AE 恢复至 0-1 级，脱发、< 2 级感觉神经病、淋巴细胞减少症和激素替代治疗控制的内分泌病除外。

   排除标准：

   • 1. 患者患有脑转移或其他严重的神经系统疾病。 2. 正在哺乳期和哺乳期或在筛选期间血清妊娠试验呈阳性、或在研究期间打算怀孕的女性患者。

     3.入组时存在活动性感染，包括细菌、病毒（包括EB病毒、巨细胞病毒等）、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或存在严重的感染；入组前4周内需要抗生素静脉注射治疗或住院治疗（与完成抗生素疗程相关）的感染。

     4. 首次服用1A46前7天以内接受皮质类固醇（> 10 mg每日强的松或等效物）或免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗，且以下例外：局部、眼部、关节内、鼻腔或吸入皮质类固醇，以及因肾上腺功能不全而接受皮质类固醇替代治疗的患者。

     5. 在药物的 5 个半衰期内或在 1A46 首次剂量之前 4 周内（以较短者为准）使用任何研究产品（包括细胞或基因疗法）进行治疗。

     6.在药物5个半衰期内或1A46首次给药前4周内（以较短者为准）接受过全身抗癌治疗（包括I/O治疗）。

     7. 进入研究前2周内接受过放射治疗。 如果患者在入组前4周内接受过放疗，则必须在放疗区域外至少有1个可测量的病灶，或者如果患者在放疗后仅出现可测量的病灶进展，则可以入组。

     8. 进入研究前30天内接受过CAR-T治疗。 9. 入组前100天内接受过自体干细胞移植治疗。

     10. 既往异体造血干细胞移植。 11. 先前的实体器官移植。 12.人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性； EB病毒核酸阳性；阳性 巨细胞病毒核酸阳性；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，且HCV RNA检测结果阳性；乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性，乙型肝炎病毒DNA检测结果阳性或大于正常值上限。

     13. 非法使用药物、药物滥用或酗酒的承认或证据。 14. 筛查前 6 个月内（​​CTCAE，5.0 版）患有缺血性或出血性脑血管疾病、癫痫、痴呆或 ≥ 3 级胃肠道出血。

     15、心血管功能不稳定：

     • 入组前6个月内发生心肌梗塞；

       • 入组前3个月内曾经历过不稳定型心绞痛； ③不受控制且有临床意义的心律失常（如持续性室性心动过速、室颤、心尖扭转等）；

         • Mobitz II度或III度房室传导阻滞； ⑤纽约心脏协会分级≥3级的充血性心力衰竭； ⑥左心室射血分数<50%。 16. 入组前 4 周内接受过大手术； （方案要求的导管插入和活检等小手术不被视为排除标准）。

           17.入组前28天内接种活病毒疫苗（研究期间或末次试验用药后B细胞恢复正常范围内不允许使用减毒活疫苗）。

           18.有其他单克隆抗体治疗3-4级过敏反应史；或已知对研究药物的任何成分或赋形剂过敏。 持续时间少于24小时的3级反应的患者经研究人员综合评估后可能有资格入选。

           19.有3-4级免疫相关不良事件史或有需要停药的免疫相关不良事件史，接受激素替代治疗的3级内分泌疾病除外。 在之前的 CAR-T 治疗后经历过 3-4 级 ICANS 的受试者。

           20. 研究人员认为可能干扰治疗、影响患者依从性或使患者面临治疗相关并发症高风险的任何其他严重基础疾病（例如活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、严重凝血体征和症状）疾病、心脏病）、精神、心理、家庭或地理状况。

           21. 过去5年内患有其他恶性肿瘤，但治愈的宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌除外。

           22. 免疫激活下可能恶化的自身免疫性疾病、肝肺疾病，如某些自身免疫性疾病、肝硬化、肝炎、间质性肺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、抗磷脂抗体综合征、血管炎、牛皮癣历史等

           23.需要频繁引流或医疗干预的胸腔积液、心包积液或腹水（干预后2周内复发需要额外干预）。

           24. 既往连续或同时靶向CD19和CD20的T细胞接合治疗方案（包括双特异性抗体、CAR-T疗法等）（仅接受过靶向CD19或CD20之一的T细胞接合治疗的患者可包括在内） ）。

           25. 使用 Fredericia 的 QT 校正公式校正 QT 间期 (QTCF)>480 毫秒的心率。

           26. 剂量增加阶段，体重小于40kg。 27. 经研究者判断不适合参加本研究的受试者。