Un estudio clínico de fase I/II del principio activo 1A46

Criterios de inclusión:

• 1. Pacientes masculinos o femeninos de 18 años o más; 2. Ser capaz de firmar el formulario de consentimiento informado voluntariamente y comprender el estudio, incluyendo el propósito y el procedimiento y ser capaz de cumplir con los requisitos del protocolo; 3. Poblaciones de pacientes:

Escalada de dosis:

1. NHL agresivo (aNHL): MCL, cada subtipo de DLBCL y FL3b, PMBCL, alto nivel de linfoma de células B, etc.
2. NHL indolente (iNHL): incluye FL1-3 a grado, MZL, linfoma de linfocitos pequeños, etc.

3. todos los pacientes con LNH deben: haber recaído o no haber respondido a al menos dos regímenes de tratamiento sistémico previos, incluido al menos uno que contenga una terapia dirigida contra CD20, haber recibido o no ser elegible para SCT autólogo, no existe otro tratamiento estándar se cree que tiene un beneficio clínico

   Expansión de dosis:

   Cohorte 1: pacientes con LF que son refractarios o recaen después de ≥ 2 regímenes anteriores y no tienen otro estándar de atención con beneficio clínico.

   Cohorte 2: r/r Pacientes con DLBCL que han progresado después o son refractarios a 2 o más líneas de terapia sistémica y no han recibido terapia previa con CAR-T, y no tienen tratamiento estándar con beneficio clínico.

   Cohorte 3: r/r Pacientes con DLBCL que han progresado después o son refractarios a 2 o más regímenes que consisten en una terapia CAR-T que ha sido aprobada por una autoridad de salud y no tienen un tratamiento estándar con beneficio clínico.

   4. Los pacientes con LNH deben tener expresión de CD20 y/o expresión de CD19 según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) en un laboratorio certificado dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio sin tratamiento intermedio de LNH; de lo contrario, se debe obtener una biopsia nueva para determinar si CD19 y /o CD20 continúan siendo expresados ​​por células tumorales.

   5. ≥ 1 lesión diana medible según la definición de los criterios de Lugano 2014 (> 15 mm en su dimensión más grande para lesiones ganglionares, o > 10 mm en su dimensión más grande para lesiones extraganglionares).

   6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1; Esperanza de vida > 3 meses.

   7. Los sujetos con fertilidad deben tomar medidas anticonceptivas efectivas después de firmar el ICF hasta al menos 12 meses después de la última administración de 1A46.

   8. Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación durante el período de selección.

   ① La bilirrubina total debe ser < 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN). La bilirrubina total puede elevarse hasta 3 veces el ULN si su elevación puede atribuirse razonablemente a pacientes con síndrome de Gilbert documentado.

   • La alanina aminotransferasa (ALT) o la aspartato aminotransferasa (AST) debe ser < 3 x LSN. La AST y la ALT pueden estar elevadas hasta 5 veces el ULN si su elevación puede atribuirse razonablemente a la presencia de enfermedad metastásica en el hígado.

     • Depuración de creatinina calculada > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault). ④ La hemoglobina (Hb) debe ser ≥ 80 g/L. Sin transfusión de glóbulos rojos o uso de factores estimulantes hematopoyéticos como TPO dentro de los 14 días anteriores al estudio.

       • El recuento de neutrófilos debe ser >1,0 × 10^9/L, No se utilizaron factores estimulantes de colonias de granulocitos o macrófagos y otros factores estimulantes hematopoyéticos en los 14 días anteriores al estudio.

         • El recuento de plaquetas debe ser >75 × 10^9/L, sin transfusión de plaquetas ni uso de factores estimulantes hematopoyéticos como TPO e IL-11 en los 14 días anteriores a la prueba.

           ⑦ El tiempo de protrombina-relación normalizada internacional (PT-INR) debe ser ≤ 1,5. Los pacientes que están adecuadamente anticoagulados por una afección médica preexistente [p. ej., fibrilación auricular] pueden ser elegibles con la aprobación documentada y evaluada por los investigadores y el patrocinador.

           9. Recuperación a Grado 0-1 de EA relacionados con terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia, neuropatía sensorial < Grado 2, linfopenia y endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal.

   Criterio de exclusión:

   • 1. El paciente tiene metástasis cerebral u otras condiciones neurológicas significativas. 2. Pacientes mujeres que estén lactando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección, o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio.

     3. Al momento de la inscripción, hay infecciones activas, incluidas bacterias, virus (incluido el virus EB, citomegalovirus, etc.), hongos, micobacterias, parásitos u otras infecciones (excluyendo infecciones por hongos en el lecho ungueal), o hay alguna infección grave. infecciones que requieren tratamiento con inyección intravenosa de antibióticos o tratamiento de hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos) dentro de las primeras 4 semanas antes de la inscripción.

     4. Tratamiento con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y medicamentos antifactor de necrosis tumoral) ≤ 7 días antes de la primera dosis de 1A46, con las siguientes excepciones: corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, nasales o inhalados, y aquellos que reciben terapia de reemplazo de corticosteroides debido a insuficiencia suprarrenal.

     5. Tratamiento con cualquier producto en investigación (incluida la terapia celular o génica) dentro de las 5 semividas del agente o 4 semanas antes de la primera dosis de 1A46, lo que sea más breve.

     6. Recibió terapia anticancerosa sistémica (incluidas las terapias I/O) dentro de las 5 vidas medias del agente o 4 semanas antes de la primera dosis de 1A46, lo que sea más corto.

     7. Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio. Si los pacientes han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, debe haber al menos una lesión medible fuera del área de radioterapia, o si el paciente solo tiene una progresión de la lesión medible después de la radioterapia, puede inscribirse.

     8. Tratamiento con CAR-T dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. 9. Tratamiento con terapia de trasplante autólogo de células madre dentro de los 100 días anteriores al ingreso al estudio.

     10. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas. 11. Trasplante previo de órganos sólidos. 12. Anticuerpos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); ácido nucleico del virus EB positivo; positivo Ácido nucleico de citomegalovirus positivo; El anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) es positivo y el resultado de la detección de ARN del VHC es positivo; El antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] es positivo y el resultado de la prueba de ADN del virus de la hepatitis B es positivo o superior al límite superior del valor normal.

     13. Admisión o evidencia de uso de drogas ilícitas, abuso de drogas o abuso de alcohol. 14 Tiene enfermedad cerebrovascular isquémica o hemorrágica, epilepsia, demencia o hemorragia gastrointestinal de grado ≥ 3 en los primeros 6 meses (CTCAE, versión 5.0) antes de la selección.

     15. Función cardiovascular inestable:

     • El infarto de miocardio ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;

       • Haber experimentado angina de pecho inestable dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; ③ Arritmias no controladas y clínicamente significativas (como taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular y torsión del vértice);

         • Bloqueo auriculoventricular grado Mobitz tipo II o grado III; ⑤ Insuficiencia cardíaca congestiva con una calificación de la Asociación del Corazón de Nueva York de ≥ 3; ⑥ Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%. dieciséis. Recibió cirugía mayor < 4 semanas antes de la inscripción; (las cirugías menores como inserción de catéter y biopsia requeridas por el protocolo no se consideran criterios de exclusión).

           17. Inocular con la vacuna de virus vivo dentro de los 28 días antes de la inscripción (no se permite la vacuna viva atenuada durante el período de estudio o hasta que las células B vuelvan al rango normal después de la última administración del fármaco de prueba).

           18. Tener antecedentes de reacciones alérgicas de grado 3-4 a otros tratamientos con anticuerpos monoclonales; O se sabe que es alérgico a cualquier componente o excipiente del fármaco en investigación. Los pacientes con reacciones de nivel 3 que duran menos de 24 horas pueden ser elegibles para su inclusión después de una evaluación exhaustiva por parte de los investigadores.

           19. Tener antecedentes de 3-4 niveles de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario o antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que requieran la interrupción del medicamento, excepto para enfermedades endocrinas de nivel 3 tratadas con terapia de reemplazo hormonal. Sujetos que han experimentado niveles 3-4 ICANS después del tratamiento previo con CAR-T.

           20 Cualquier otra enfermedad subyacente grave que los investigadores crean que puede interferir con el tratamiento, afectar el cumplimiento del paciente o poner a los pacientes en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento (como úlceras gástricas activas, convulsiones no controladas, eventos cerebrovasculares, hemorragia gastrointestinal, signos y síntomas graves de coagulación). enfermedades cardíacas), mentales, psicológicas, familiares o geográficas.

           21. Haber tenido otros tumores malignos en los últimos 5 años, excluyendo el carcinoma in situ de cuello uterino curado, el carcinoma de células basales o el cáncer de piel de células escamosas.

           22. Enfermedades autoinmunes, hepáticas y pulmonares que pueden empeorar con la activación inmunológica, como ciertas enfermedades autoinmunes, cirrosis, hepatitis, neumonía intersticial, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, vasculitis, psoriasis historia, etc

           23. Derrame torácico, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje frecuente o intervención médica (la recurrencia dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención requiere una intervención adicional).

           24 Regímenes de tratamiento previos de participación de células T (incluidos anticuerpos biespecíficos, terapia CAR-T, etc.) dirigidos a CD19 y CD20, ya sea sucesiva o simultáneamente (aquellos que solo han recibido terapia de participación de células T dirigida a uno de los objetivos CD19 o CD20 pueden incluirse ).

           25. Use la fórmula de corrección QT de Fredericia para corregir la frecuencia cardíaca para el intervalo QT (QTCF)>480 mseg.

           26 Durante la fase de aumento de dosis, el peso corporal es inferior a 40 kg. 27 Sujetos que el investigador considere inadecuados para participar en este estudio.