En fase I/II klinisk studie av 1A46 medikament

Inklusjonskriterier:

• 1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 år eller eldre; 2. Kunne signere informert samtykkeskjema frivillig og forstå studien, inkludert formålet og prosedyren og være i stand til å overholde protokollkrav; 3. Pasientpopulasjoner:

Doseeskalering:

1. Aggressiv NHL (aNHL): MCL, hver undertype av DLBCL og FL3b, PMBCL, høyt nivå av B-celle lymfom, etc.
2. Indolent NHL (iNHL): inkludert FL1-3 a grad, MZL, små lymfatiske lymfomer, etc.

3. alle NHL-pasienter bør: få tilbakefall etter eller ikke ha respondert på minst to tidligere systemiske behandlingsregimer, inkludert minst ett som inneholder en anti-CD20-rettet terapi, motta eller ikke være kvalifisert for autolog SCT, det er ingen annen standardbehandling. antas å ha klinisk fordel

   Doseutvidelse:

   Kohort 1: FL-pasienter som er refraktære overfor eller har fått tilbakefall etter ≥ 2 tidligere regimer og ikke har annen standard behandling med klinisk fordel.

   Kohort 2: r/r DLBCL-pasienter som har progrediert etter eller refraktære til 2 eller flere linjer med systemisk terapi og ikke har mottatt tidligere behandling med CAR-T, og som ikke har standardbehandling med klinisk fordel.

   Kohort 3: r/r DLBCL-pasienter som har progrediert etter eller refraktære til 2 eller flere regimer som besto av en CAR-T-behandling som er godkjent av helsemyndighet, og som ikke har standardbehandling med klinisk nytte.

   4. NHL-pasienter må ha uttrykk for CD20 og/eller CD19-ekspresjon som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) ved et sertifisert laboratorium innen 6 måneder før studiestart uten inngripende behandling av NHL, ellers må en ny biopsi innhentes for å avgjøre om CD19 og /eller CD20 fortsetter å bli uttrykt av tumorceller.

   5. ≥ 1 målbar mållesjon som definert av Lugano 2014-kriteriene (> 15 mm i sin største dimensjon for nodale lesjoner, eller > 10 mm i sin største dimensjon for ekstranodale lesjoner).

   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1; Forventet levealder > 3 måneder.

   7. Personer med fertilitet må ta effektive prevensjonstiltak etter signering av ICF inntil minst 12 måneder etter siste administrering av 1A46.

   8. Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor i løpet av screeningsperioden.

   ① Totalt bilirubin må være < 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN). Totalt bilirubin kan være forhøyet opp til 3 x ULN hvis forhøyelsen med rimelighet kan tilskrives pasienter med dokumentert Gilberts syndrom.

   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (ASAT) må være < 3 x ULN. ASAT og ALAT kan være forhøyet opp til 5 x ULN hvis forhøyelsen med rimelighet kan tilskrives tilstedeværelsen av metastatisk sykdom i leveren.

     • Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formelen). ④ Hemoglobin (Hb) må være ≥ 80 g/L. Ingen transfusjon av røde blodlegemer eller bruk av hematopoietiske stimulerende faktorer som TPO innen 14 dager før studien.

       • Antall nøytrofiler må være >1,0×10^9/L, Ingen granulocytt- eller granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor og andre hematopoietiske stimulerende faktorer ble brukt innen 14 dager før studien.

         • Blodplateantallet må være >75×10^9/L. Ingen blodplatetransfusjon eller bruk av hematopoietiske stimulerende faktorer som TPO og IL-11 innen 14 dager før testing.

           ⑦ Protrombintid-internasjonalt normalisert forhold (PT-INR) må være ≤ 1,5. Pasienter som er passende antikoagulert for en eksisterende medisinsk tilstand [f.eks. atrieflimmer] kan være kvalifisert med dokumentert og evaluert av etterforskere og sponsorgodkjenning.

           9. Gjenoppretting til grad 0-1 fra AE relatert til tidligere kreftbehandling unntatt alopecia, < grad 2 sensorisk nevropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrollert med hormonsubstitusjonsterapi.

   Ekskluderingskriterier:

   • 1. Pasienten har hjernemetastaser eller andre signifikante nevrologiske tilstander. 2. Kvinnelige pasienter som ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden, eller som har til hensikt å bli gravid i løpet av studien.

     3. På registreringstidspunktet er det aktive infeksjoner, inkludert bakterier, virus (inkludert EB-virus, cytomegalovirus, etc.), sopp, mykobakterier, parasitter eller andre infeksjoner (unntatt soppinfeksjoner på neglen), eller det er noen alvorlige infeksjoner. infeksjoner som krever antibiotika intravenøs injeksjonsbehandling eller sykehusinnleggelsesbehandling (relatert til fullføring av antibiotikakuren) innen de første 4 ukene før påmelding.

     4. Behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormedisiner) ≤ 7 dager før første dose av 1A46, med følgende unntak: lokale, okulære, intraartikulære, nasale eller inhalerte kortikosteroider, og de som får kortikosteroiderstatningsterapi på grunn av binyrebarksvikt.

     5. Behandling med alle undersøkelsesprodukter (inkludert celle- eller genterapi) innen 5 halveringstider av legemidlet eller 4 uker før den første dosen av 1A46, avhengig av hva som er kortest.

     6. Mottok systemisk antikreftbehandling (inkludert I/O-behandlinger) innen 5 halveringstider av legemidlet eller 4 uker før første dose av 1A46, avhengig av hva som er kortest.

     7. Behandling med strålebehandling innen 2 uker før studiestart. Dersom pasientene har fått strålebehandling innen 4 uker før innskrivning, skal det være minst én målbar lesjon utenfor strålebehandlingsområdet, eller dersom pasienten kun har målbar lesjonsprogresjon etter strålebehandling, kan de innskrives.

     8. Behandling med CAR-T innen 30 dager før studiestart. 9. Behandling med autolog stamcelletransplantasjonsterapi innen 100 dager før studiestart.

     10. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. 11. Forutgående organtransplantasjon. 12. Positive antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV); positiv EB-virusnukleinsyre; positiv cytomegalovirus-nukleinsyrepositiv; Hepatitt C-virus (HCV) antistoff er positivt, og resultatet av HCV RNA-deteksjon er positivt; Hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] er positivt, og hepatitt B-virus DNA-testresultatet er positivt eller større enn den øvre grensen for normalverdi.

     13. Innrømmelse eller bevis på ulovlig narkotikabruk, narkotikamisbruk eller alkoholmisbruk. 14. Har iskemisk eller hemoragisk cerebrovaskulær sykdom, epilepsi, demens eller ≥ grad 3 gastrointestinal blødning innen de første 6 månedene (CTCAE, versjon 5.0) før screening.

     15. Ustabil kardiovaskulær funksjon:

     • Hjerteinfarkt oppstod innen 6 måneder før innmelding;

       • Har opplevd ustabil angina pectoris innen 3 måneder før innmelding; ③ Ukontrollerte og klinisk signifikante arytmier (som vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer og torsjon av apex);

         • Mobitz type II grad eller III grad atrioventrikulær blokkering; ⑤ Kongestiv hjertesvikt med en New York Heart Association-vurdering på ≥ 3; ⑥ Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %. 16. Fikk større operasjon < 4 uker før innskrivning; (mindre operasjoner som kateterinnsetting og biopsi som kreves av protokollen regnes ikke som eksklusjonskriterier).

           17. Inokuler med levende virusvaksine innen 28 dager før registrering (svekket levende vaksine er ikke tillatt i løpet av studieperioden eller inntil B-celler returnerer til normalt område etter siste administrasjon av legemiddel).

           18. Har en historie med grad 3-4 allergiske reaksjoner på andre monoklonale antistoffbehandlinger; Eller kjent for å være allergisk mot en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i undersøkelsesstoffet. Pasienter med nivå 3-reaksjoner som varer mindre enn 24 timer kan være kvalifisert for inkludering etter omfattende evaluering av forskerne.

           19. Har en historie med 3-4 nivåer av immunrelaterte bivirkninger eller en historie med immunrelaterte bivirkninger som krever seponering av medisiner, bortsett fra nivå 3 endokrine sykdommer behandlet med hormonsubstitusjonsterapi. Forsøkspersoner som har opplevd nivå 3-4 ICANS etter tidligere CAR-T-behandling.

           20. Alle andre alvorlige underliggende sykdommer som forskere mener kan forstyrre behandlingen, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienter i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner (som aktive magesår, ukontrollerte anfall, cerebrovaskulære hendelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulasjon lidelser, hjertesykdom), mentale, psykologiske, familiære eller geografiske forhold.

           21. Har hatt andre ondartede svulster i løpet av de siste 5 årene, unntatt kurert cervical carcinoma in situ, basalcellekarsinom eller plateepitelkreft.

           22. Autoimmune sykdommer, lever- og lungesykdommer som kan forverres under immunaktivering, slik som visse autoimmune sykdommer, skrumplever, hepatitt, interstitiell lungebetennelse, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, multippel sklerose, antifosfolipid, vaskulittsyndrom, antistoffsyndrom historie osv.

           23. Thoracal effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever hyppig drenering eller medisinsk intervensjon (residiv innen 2 uker etter intervensjon krever ytterligere intervensjon).

           24. Tidligere T-celle-engasjerende behandlingsregimer (inkludert bispesifikt antistoff, CAR-T-terapi, etc.) rettet mot CD19 og CD20, enten suksessivt eller samtidig (de som kun har mottatt T-celle-engasjerende terapi rettet mot ett av målene CD19 eller CD20 kan inkluderes ).

           25. Bruk Fredericias QT-korreksjonsformel for å korrigere hjertefrekvens for QT-intervall (QTCF)>480ms.

           26. Under doseøkningsfasen er kroppsvekten mindre enn 40 kg. 27. Forsøkspersoner vurdert av etterforskeren til å være uegnet for deltakelse i denne studien.