Badanie kliniczne fazy I/II substancji leczniczej 1A46

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi; 2. Być w stanie dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody i zrozumieć badanie, w tym cel i procedurę oraz być w stanie spełnić wymagania protokołu; 3. Populacje pacjentów:

Zwiększenie dawki:

1. Agresywny NHL (aNHL): MCL, każdy podtyp DLBCL i FL3b, PMBCL, wysoki poziom chłoniaka z komórek B itp.
2. Indolentny NHL (iNHL): w tym FL1-3 stopnia, MZL, chłoniak z małych limfocytów itp.

3. wszyscy pacjenci z NHL powinni: mieć nawrót choroby lub brak odpowiedzi na co najmniej dwa wcześniejsze schematy leczenia systemowego, w tym co najmniej jeden zawierający terapię ukierunkowaną na anty-CD20, otrzymać lub nie kwalifikować się do autologicznego SCT, nie ma innego standardowego leczenia jest uważa się, że przynosi korzyści kliniczne

   Rozszerzenie dawki:

   Kohorta 1: Pacjenci z FL, którzy są oporni na leczenie lub u których doszło do nawrotu choroby po ≥ 2 wcześniejszych schematach i nie mają innego standardu opieki, który przynosiłby korzyści kliniczne.

   Kohorta 2: r/r pacjenci z DLBCL, u których nastąpiła progresja lub oporność na 2 lub więcej linii leczenia systemowego i którzy nie otrzymywali wcześniej terapii CAR-T i nie mają standardowego leczenia przynoszącego korzyści kliniczne.

   Kohorta 3: r/r pacjenci z DLBCL, u których nastąpiła progresja lub oporność na 2 lub więcej schematów obejmujących terapię CAR-T, która została zatwierdzona przez władze ds.

   4. Pacjenci z NHL muszą mieć ekspresję CD20 i/lub CD19 określoną metodą immunohistochemiczną (IHC) w certyfikowanym laboratorium w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania bez interwencyjnego leczenia NHL, w przeciwnym razie należy uzyskać świeżą biopsję w celu określenia, czy CD19 i /lub CD20 nadal ulega ekspresji w komórkach nowotworowych.

   5. ≥ 1 mierzalna zmiana docelowa zgodnie z kryteriami Lugano 2014 (> 15 mm w największym wymiarze w przypadku zmian węzłowych lub > 10 mm w największym wymiarze w przypadku zmian pozawęzłowych).

   6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

   7. Osoby z płodnością muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji po podpisaniu ICF przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim podaniu 1A46.

   8. Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w okresie przesiewowym.

   ① Stężenie bilirubiny całkowitej musi być < 1,5 x górna granica normy (GGN). Stężenie bilirubiny całkowitej może być podwyższone do 3 x ULN, jeśli można je racjonalnie przypisać pacjentom z udokumentowanym zespołem Gilberta.

   • Wartość aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) musi być < 3 x GGN. AspAT i ALT mogą być podwyższone nawet do 5 x GGN, jeśli ich podwyższenie można racjonalnie przypisać obecności choroby przerzutowej w wątrobie.

     • Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta). ④ Hemoglobina (Hb) musi wynosić ≥ 80 g/L. Brak transfuzji krwinek czerwonych lub stosowanie czynników stymulujących hematopoetykę, takich jak TPO, w ciągu 14 dni przed badaniem.

       • Liczba neutrofili musi być >1,0×10^9/L, W ciągu 14 dni poprzedzających badanie nie stosowano żadnego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów ani makrofagów granulocytów ani innych czynników stymulujących hematopoezę.

         • Liczba płytek krwi musi być > 75×10^9/l. Brak transfuzji płytek krwi lub stosowanie czynników stymulujących hematopoezę, takich jak TPO i IL-11 w ciągu 14 dni przed badaniem.

           ⑦ Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT-INR) musi wynosić ≤ 1,5. Pacjenci, którzy są odpowiednio leczeni przeciwzakrzepowo z powodu istniejącego wcześniej stanu chorobowego [np. migotania przedsionków], mogą się kwalifikować pod warunkiem udokumentowanej i ocenionej przez badaczy i zgody sponsora.

           9. Powrót do stopnia 0-1 AE związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej < stopnia 2, limfopenii i endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą.

   Kryteria wyłączenia:

   • 1. Pacjent ma przerzuty do mózgu lub inne istotne schorzenia neurologiczne. 2. Pacjentki w okresie laktacji i karmienia piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy w okresie przesiewowym lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie badania.

     3. W momencie zapisów aktywne są infekcje, w tym bakteryjne, wirusowe (w tym wirus EB, wirus cytomegalii itp.), grzybicze, mykobakteryjne, pasożytnicze lub inne (z wyłączeniem grzybicy łożyska paznokcia) lub poważne zakażenia wymagające dożylnego leczenia antybiotykami lub hospitalizacji (związane z zakończeniem antybiotykoterapii) w ciągu pierwszych 4 tygodni przed włączeniem.

     4. Leczenie kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi) ≤ 7 dni przed pierwszą dawką 1A46, z następujące wyjątki: miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy oraz osoby otrzymujące kortykosteroidową terapię zastępczą z powodu niewydolności kory nadnerczy.

     5. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem (w tym terapią komórkową lub genową) w ciągu 5 okresów półtrwania czynnika lub 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki 1A46, w zależności od tego, który okres jest krótszy.

     6. Otrzymana ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (w tym terapie I/O) w ciągu 5 okresów półtrwania środka lub 4 tygodnie przed pierwszą dawką 1A46, w zależności od tego, który okres jest krótszy.

     7. Leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Jeśli pacjenci otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, musi istnieć co najmniej jedna mierzalna zmiana poza obszarem radioterapii lub jeśli pacjent ma tylko mierzalną progresję zmiany po radioterapii, mogą zostać włączeni.

     8. Leczenie CAR-T w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania. 9. Leczenie autologicznym przeszczepem komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed włączeniem do badania.

     10. Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych. 11. Wcześniejsze przeszczepienie narządu miąższowego. 12. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); dodatni kwas nukleinowy wirusa EB; dodatni wynik testu na obecność kwasu nukleinowego wirusa cytomegalii; przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) są dodatnie, a wynik wykrywania HCV RNA jest dodatni; Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] jest dodatni, a wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B jest dodatni lub wyższy niż górna granica normy.

     13. Przyznanie się lub dowody nielegalnego zażywania narkotyków, nadużywania narkotyków lub nadużywania alkoholu. 14. Mieć niedokrwienną lub krwotoczną chorobę naczyń mózgowych, padaczkę, otępienie lub krwawienie z przewodu pokarmowego ≥ 3. stopnia w ciągu pierwszych 6 miesięcy (CTCAE, wersja 5.0) przed badaniem przesiewowym.

     15. Niestabilna funkcja układu krążenia:

     • zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;

       • doświadczyłeś niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; ③ Niekontrolowane i klinicznie istotne zaburzenia rytmu (takie jak uporczywy częstoskurcz komorowy, migotanie komór i skręcenie wierzchołka);

         • blok przedsionkowo-komorowy typu Mobitza II stopnia lub III stopnia; ⑤ Zastoinowa niewydolność serca z oceną ≥ 3 w skali New York Heart Association; ⑥ Frakcja wyrzutowa lewej komory <50%. 16. Przeszedł poważną operację < 4 tygodnie przed włączeniem; (niewielkie operacje, takie jak wprowadzenie cewnika i biopsja wymagane przez protokół, nie są uważane za kryteria wykluczenia).

           17. Zaszczepić szczepionką z żywym wirusem w ciągu 28 dni przed włączeniem (atenuowana żywa szczepionka nie jest dozwolona w okresie badania lub do czasu, gdy limfocyty B powrócą do normalnego zakresu po ostatnim próbnym podaniu leku).

           18. mieć historię reakcji alergicznych stopnia 3-4 na inne leczenie przeciwciałami monoklonalnymi; Lub wiadomo, że jest uczulony na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą badanego leku. Pacjenci z reakcjami stopnia 3 trwającymi krócej niż 24 godziny mogą kwalifikować się do włączenia po kompleksowej ocenie przeprowadzonej przez naukowców.

           19. Mieć w wywiadzie 3-4 poziomy zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego lub zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego wymagające przerwania leczenia, z wyjątkiem chorób endokrynologicznych stopnia 3 leczonych hormonalną terapią zastępczą. Osoby, które doświadczyły poziomów 3-4 ICANS po wcześniejszym leczeniu CAR-T.

           20. Wszelkie inne poważne choroby podstawowe, które zdaniem badaczy mogą zakłócać leczenie, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjentów na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem (takich jak aktywne wrzody żołądka, niekontrolowane drgawki, zdarzenia naczyniowo-mózgowe, krwawienia z przewodu pokarmowego, ciężkie oznaki i objawy krzepnięcia choroby serca), psychiczne, psychologiczne, rodzinne lub geograficzne.

           21. Miały inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyłączeniem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry.

           22. Choroby autoimmunologiczne, wątroby i płuc, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku aktywacji immunologicznej, takie jak niektóre choroby autoimmunologiczne, marskość wątroby, zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, stwardnienie rozsiane, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, zapalenie naczyń, łuszczyca historia itp.

           23. Wysięk w klatce piersiowej, osierdziu lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu lub interwencji medycznej (nawrót w ciągu 2 tygodni po interwencji wymaga dodatkowej interwencji).

           24. Wcześniejsze schematy leczenia angażujące komórki T (w tym przeciwciała bispecyficzne, terapia CAR-T itp.) ukierunkowane na CD19 i CD20, kolejno lub jednocześnie (można uwzględnić osoby, które otrzymały tylko terapię angażującą komórki T ukierunkowaną na jeden z docelowych CD19 lub CD20 ).

           25. Użyj wzoru korekcji QT Fredericii, aby skorygować tętno dla odstępu QT (QTCF) > 480 ms.

           26. W fazie zwiększania dawki masa ciała jest mniejsza niż 40 kg. 27. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu.