Um estudo clínico de fase I/II da substância medicamentosa 1A46

Critério de inclusão:

• 1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos; 2. Ser capaz de assinar o termo de consentimento informado voluntariamente e compreender o estudo, incluindo o objetivo e o procedimento e ser capaz de cumprir os requisitos do protocolo; 3. Populações de pacientes:

Escalonamento de Dose:

1. NHL agressivo (aNHL): MCL, cada subtipo de DLBCL e FL3b, PMBCL, alto nível de linfoma de células B, etc.
2. NHL indolente (iNHL): incluindo grau FL1-3 a, MZL, linfoma linfocítico pequeno, etc.

3. todos os pacientes com LNH devem: recidivar após ou não responder a pelo menos dois regimes de tratamento sistêmico anteriores, incluindo pelo menos um contendo uma terapia dirigida anti-CD20, receber ou ser inelegível para SCT autólogo, não há outro tratamento padrão é pensado para ter benefício clínico

   Expansão da Dose:

   Coorte 1: pacientes com FL que são refratários ou recidivaram após ≥ 2 regimes anteriores e não têm outro padrão de tratamento com benefício clínico.

   Coorte 2: pacientes DLBCL r/r que progrediram após ou refratários a 2 ou mais linhas de terapia sistêmica e não receberam terapia anterior com CAR-T e não têm tratamento padrão com benefício clínico.

   Coorte 3: pacientes DLBCL r/r que progrediram após ou refratários a 2 ou mais regimes que consistiam em uma terapia CAR-T aprovada por uma autoridade de saúde e não têm tratamento padrão com benefício clínico.

   4. Os pacientes com NHL devem ter expressão de CD20 e/ou CD19 conforme determinado por imuno-histoquímica (IHC) em um laboratório certificado dentro de 6 meses antes da entrada no estudo sem intervenção do tratamento de NHL, caso contrário, uma nova biópsia deve ser obtida para determinar se CD19 e /ou CD20 continuam a ser expressos por células tumorais.

   5. ≥ 1 lesão-alvo mensurável conforme definido pelos critérios de Lugano 2014 (> 15 mm em sua maior dimensão para lesões nodais ou > 10 mm em sua maior dimensão para lesão extranodal).

   6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1; Expectativa de vida > 3 meses.

   7. Indivíduos com fertilidade devem tomar medidas contraceptivas efetivas após a assinatura do TCLE até pelo menos 12 meses após a última administração de 1A46.

   8. Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo durante o período de triagem.

   ① A bilirrubina total deve ser < 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN). A bilirrubina total pode estar elevada em até 3 vezes o LSN se sua elevação puder ser razoavelmente atribuída a pacientes com Síndrome de Gilbert documentada.

   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) deve ser < 3 x LSN. AST e ALT podem estar elevados em até 5 vezes o LSN se sua elevação puder ser razoavelmente atribuída à presença de doença metastática no fígado.

     • Depuração de creatinina calculada > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault). ④ A hemoglobina (Hb) deve ser ≥ 80 g/L. Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou uso de fatores estimulantes hematopoiéticos, como TPO, nos 14 dias anteriores ao estudo.

       • A contagem de neutrófilos deve ser >1,0 × 10^9/L, Nenhum fator estimulante de colônia de granulócitos ou macrófagos de granulócitos e outros fatores estimulantes hematopoiéticos foram usados ​​14 dias antes do estudo.

         • A contagem de plaquetas deve ser >75×10^9/L. Sem transfusão de plaquetas ou uso de fatores estimulantes hematopoiéticos, como TPO e IL-11, nos 14 dias anteriores ao teste.

           ⑦ Relação normalizada internacional de tempo de protrombina (PT-INR) deve ser ≤ 1,5. Pacientes adequadamente anticoagulados para uma condição médica preexistente [por exemplo, fibrilação atrial] podem ser elegíveis com aprovação documentada e avaliada pelos investigadores e pelo patrocinador.

           9. Recuperação para Grau 0-1 de EAs relacionados à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, neuropatia sensorial < Grau 2, linfopenia e endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal.

   Critério de exclusão:

   • 1. O paciente tem metástase cerebral ou outras condições neurológicas significativas. 2. Doentes do sexo feminino que estejam a amamentar ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de rastreio, ou que pretendam engravidar durante o estudo.

     3. No momento da inscrição, existem infecções ativas, incluindo bactérias, vírus (incluindo vírus EB, citomegalovírus, etc.), fungos, micobactérias, parasitas ou outras infecções (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) ou existem quaisquer infecções graves infecções que requerem tratamento com injeção intravenosa de antibióticos ou tratamento de hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos) nas primeiras 4 semanas antes da inscrição.

     4. Tratamento com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou medicação imunossupressora (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e drogas anti-fator de necrose tumoral) ≤ 7 dias antes da primeira dose de 1A46, com as seguintes exceções: corticosteroides locais, oculares, intra-articulares, nasais ou inalatórios e aqueles que recebem terapia de reposição de corticosteroides por insuficiência adrenal.

     5. Tratamento com quaisquer produtos experimentais (incluindo terapia celular ou genética) dentro de 5 meias-vidas do agente ou 4 semanas antes da primeira dose de 1A46, o que for mais curto.

     6. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica (incluindo terapias de I/O) dentro de 5 meias-vidas do agente ou 4 semanas antes da primeira dose de 1A46, o que for mais curto.

     7. Tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. Se os pacientes tiverem recebido radioterapia dentro de 4 semanas antes da inscrição, deve haver pelo menos uma lesão mensurável fora da área de radioterapia, ou se o paciente tiver apenas progressão mensurável da lesão após a radioterapia, eles podem ser inscritos.

     8. Tratamento com CAR-T dentro de 30 dias antes da entrada no estudo. 9. Tratamento com terapia de transplante autólogo de células-tronco dentro de 100 dias antes da entrada no estudo.

     10. Transplante alogénico prévio de células estaminais hematopoiéticas. 11. Pré-transplante de órgãos sólidos. 12. Anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); ácido nucleico do vírus EB positivo; positivo Ácido nucleico de citomegalovírus positivo; O anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) é positivo e o resultado da detecção do RNA do HCV é positivo; O antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] é positivo, e o resultado do teste de DNA do vírus da hepatite B é positivo ou maior que o limite superior do valor normal.

     13. Admissão ou evidência de uso de drogas ilícitas, abuso de drogas ou abuso de álcool. 14. Tiver doença cerebrovascular isquêmica ou hemorrágica, epilepsia, demência ou sangramento gastrointestinal ≥ grau 3 nos primeiros 6 meses (CTCAE, versão 5.0) antes da triagem.

     15. Função cardiovascular instável:

     • Infarto do miocárdio ocorreu dentro de 6 meses antes da inscrição;

       • Tiveram angina de peito instável dentro de 3 meses antes da inscrição; ③ Arritmias não controladas e clinicamente significativas (como taquicardia ventricular persistente, fibrilação ventricular e torção do ápice);

         • Bloqueio atrioventricular Mobitz tipo II ou III grau; ⑤ Insuficiência cardíaca congestiva com classificação ≥ 3 da New York Heart Association; ⑥ Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%. 16. Recebeu cirurgia de grande porte < 4 semanas antes da inscrição; (pequenas cirurgias como inserção de cateter e biópsia exigidas pelo protocolo não são consideradas critérios de exclusão).

           17. Inocule com vacina de vírus vivo dentro de 28 dias antes da inscrição (vacina viva atenuada não é permitida durante o período do estudo ou até que as células B retornem ao intervalo normal após a última administração do medicamento experimental).

           18. Ter um histórico de reações alérgicas de grau 3-4 a outros tratamentos com anticorpos monoclonais; Ou sabidamente alérgico a qualquer componente ou excipiente do medicamento em investigação. Pacientes com reações de Nível 3 com duração inferior a 24 horas podem ser elegíveis para inclusão após avaliação abrangente pelos pesquisadores.

           19. Ter um histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de 3 a 4 níveis ou um histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico que exijam a descontinuação da medicação, exceto para doenças endócrinas de nível 3 tratadas com terapia de reposição hormonal. Indivíduos que experimentaram níveis 3-4 ICANS após o tratamento anterior com CAR-T.

           20. Quaisquer outras doenças subjacentes graves que os pesquisadores acreditem que possam interferir no tratamento, afetar a adesão do paciente ou colocar os pacientes em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento (como úlceras gástricas ativas, convulsões descontroladas, eventos cerebrovasculares, sangramento gastrointestinal, sinais e sintomas graves de coagulação distúrbios, doenças cardíacas), condições mentais, psicológicas, familiares ou geográficas.

           21. Tiveram outros tumores malignos nos últimos 5 anos, excluindo carcinoma cervical in situ curado, carcinoma basocelular ou câncer de pele de células escamosas.

           22. Doenças autoimunes, hepáticas e pulmonares que podem piorar sob ativação imune, como certas doenças autoimunes, cirrose, hepatite, pneumonia intersticial, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla, síndrome do anticorpo antifosfolípide, vasculite, psoríase história, etc

           23. Derrame torácico, derrame pericárdico ou ascite que requerem drenagem frequente ou intervenção médica (recorrência dentro de 2 semanas após a intervenção requer intervenção adicional).

           24. Regimes anteriores de tratamento de envolvimento de células T (incluindo anticorpo biespecífico, terapia CAR-T, etc.) direcionados a CD19 e CD20, sucessiva ou simultaneamente (aqueles que receberam apenas terapia de envolvimento de células T direcionada a um dos alvos CD19 ou CD20 podem ser incluídos ).

           25. Use a fórmula de correção do QT de Fredericia para corrigir a frequência cardíaca para o intervalo QT (QTCF)>480 mseg.

           26. Durante a fase de aumento da dose, o peso corporal é inferior a 40 kg. 27. Indivíduos julgados pelo investigador como inadequados para a participação neste estudo.