Eine klinische Phase-I/II-Studie zur Arzneimittelsubstanz 1A46

Einschlusskriterien:

• 1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren; 2. Sie müssen in der Lage sein, freiwillig eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die Studie, einschließlich des Zwecks und des Verfahrens, zu verstehen und die Protokollanforderungen einzuhalten. 3. Patientenpopulationen:

Dosissteigerung:

1. Aggressives NHL (aNHL): MCL, jeder Subtyp von DLBCL und FL3b, PMBCL, hohes Maß an B-Zell-Lymphom usw.
2. Indolentes NHL (iNHL): einschließlich Grad FL1-3a, MZL, kleines lymphozytäres Lymphom usw.

3. Alle NHL-Patienten sollten: nach mindestens zwei vorherigen systemischen Behandlungsschemata, darunter mindestens eines mit einer gegen CD20 gerichteten Therapie, einen Rückfall erlitten haben oder auf diese nicht angesprochen haben, eine autologe Stammzelltransplantation erhalten haben oder für diese nicht geeignet sein, es gibt keine andere Standardbehandlung Es wird davon ausgegangen, dass es einen klinischen Nutzen hat

   Dosiserweiterung:

   Kohorte 1: FL-Patienten, die auf ≥ 2 vorherige Therapien refraktär sind oder einen Rückfall erleiden und über keinen anderen Behandlungsstandard mit klinischem Nutzen verfügen.

   Kohorte 2: r/r DLBCL-Patienten, bei denen es nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien zu einer Progression gekommen ist oder die darauf nicht angesprochen haben und die vorher keine Therapie mit CAR-T erhalten haben und die keine Standardbehandlung mit klinischem Nutzen erhalten haben.

   Kohorte 3: R/R DLBCL-Patienten, die nach zwei oder mehr Therapien, die aus einer von einer Gesundheitsbehörde zugelassenen CAR-T-Therapie bestanden, eine Progression zeigten oder auf diese nicht ansprachen, und die keine Standardbehandlung mit klinischem Nutzen erhalten.

   4. NHL-Patienten müssen eine Expression von CD20 und/oder CD19-Expression aufweisen, wie durch Immunhistochemie (IHC) in einem zertifizierten Labor innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn ohne dazwischenliegende Behandlung von NHL, andernfalls muss eine frische Biopsie entnommen werden, um festzustellen, ob CD19 und /oder CD20 werden weiterhin von Tumorzellen exprimiert.

   5. ≥ 1 messbare Zielläsion gemäß den Kriterien von Lugano 2014 (> 15 mm in der größten Abmessung für Knotenläsionen oder > 10 mm in der größten Abmessung für extranodale Läsionen).

   6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1; Lebenserwartung > 3 Monate.

   7. Personen mit Fruchtbarkeit müssen nach Unterzeichnung der ICF bis mindestens 12 Monate nach der letzten Verabreichung von 1A46 wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

   8. Klinische Laborwerte wie unten angegeben während des Screening-Zeitraums.

   ① Das Gesamtbilirubin muss < 1,5 x der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) sein. Das Gesamtbilirubin kann bis zum Dreifachen des ULN erhöht sein, wenn der Anstieg vernünftigerweise Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom zugeschrieben werden kann.

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) müssen < 3 x ULN sein. AST und ALT können bis zum 5-fachen des oberen Normbereichs (ULN) erhöht sein, wenn ihr Anstieg vernünftigerweise auf das Vorliegen einer metastasierenden Erkrankung in der Leber zurückzuführen ist.

     • Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel). ④ Hämoglobin (Hb) muss ≥ 80 g/L sein. Keine Transfusion roter Blutkörperchen oder Verwendung hämatopoetischer stimulierender Faktoren wie TPO innerhalb von 14 Tagen vor der Studie.

       • Die Neutrophilenzahl muss >1,0×10^9/L sein, Innerhalb von 14 Tagen vor der Studie wurden keine Granulozyten oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren und andere hämatopoetisch stimulierende Faktoren verwendet.

         • Die Thrombozytenzahl muss >75×10^9/L betragen. Keine Thrombozytentransfusion oder Verwendung von hämatopoetischen stimulierenden Faktoren wie TPO und IL-11 innerhalb von 14 Tagen vor dem Test.

           ⑦ Das Prothrombin-Zeit-International-Normalisierte-Verhältnis (PT-INR) muss ≤ 1,5 sein. Patienten, die wegen einer bereits bestehenden Erkrankung (z. B. Vorhofflimmern) angemessen gerinnungshemmend behandelt werden, können mit dokumentierter und von Prüfärzten und Sponsoren beurteilter Genehmigung berechtigt sein.

           9. Erholung auf Grad 0-1 von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie < Grad 2, Lymphopenie und Endokrinopathien, die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

   Ausschlusskriterien:

   • 1. Der Patient hat Hirnmetastasen oder andere signifikante neurologische Erkrankungen. 2. Patientinnen, die stillen und stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Serumschwangerschaftstest haben oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden.

     3. Zum Zeitpunkt der Einschreibung liegen aktive Infektionen vor, darunter Bakterien, Viren (einschließlich EB-Virus, Zytomegalievirus usw.), Pilze, Mykobakterien, Parasiten oder andere Infektionen (ausgenommen Nagelbettpilzinfektionen), oder es liegen schwerwiegende Infektionen vor Infektionen, die eine intravenöse Antibiotika-Injektionsbehandlung oder eine Krankenhausbehandlung (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotikakur) innerhalb der ersten 4 Wochen vor der Einschreibung erfordern.

     4. Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich) oder immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Medikamente gegen Tumornekrosefaktoren) ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis von 1A46, mit Es gelten folgende Ausnahmen: lokale, okulare, intraartikuläre, nasale oder inhalative Kortikosteroide sowie Personen, die aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz eine Kortikosteroid-Ersatztherapie erhalten.

     5. Behandlung mit Prüfpräparaten (einschließlich Zell- oder Gentherapie) innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder 4 Wochen vor der ersten Dosis von 1A46, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

     6. Erhielt eine systemische Krebstherapie (einschließlich I/O-Therapien) innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder 4 Wochen vor der ersten Dosis von 1A46, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

     7. Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn. Wenn die Patienten innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine Strahlentherapie erhalten haben, muss mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Strahlentherapiebereichs vorliegen, oder wenn der Patient nach der Strahlentherapie nur eine messbare Läsionsprogression aufweist, können sie aufgenommen werden.

     8. Behandlung mit CAR-T innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn. 9. Behandlung mit autologer Stammzelltransplantationstherapie innerhalb von 100 Tagen vor Studienbeginn.

     10. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation. 11. Vorherige Organtransplantation. 12. Positive Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); positive EB-Virus-Nukleinsäure; positiv Cytomegalievirus-Nukleinsäure positiv; Der Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist positiv und das Ergebnis des HCV-RNA-Nachweises ist positiv; Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] ist positiv und das Hepatitis-B-Virus-DNA-Testergebnis ist positiv oder liegt über der Obergrenze des Normalwerts.

     13. Eingeständnis oder Nachweis von illegalem Drogenkonsum, Drogenmissbrauch oder Alkoholmissbrauch. 14. Sie leiden an einer ischämischen oder hämorrhagischen zerebrovaskulären Erkrankung, Epilepsie, Demenz oder gastrointestinalen Blutungen ≥ Grad 3 innerhalb der ersten 6 Monate (CTCAE, Version 5.0) vor dem Screening.

     15. Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

     • Ein Myokardinfarkt trat innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung auf;

       • innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung an instabiler Angina pectoris gelitten haben; ③ Unkontrollierte und klinisch bedeutsame Arrhythmien (wie anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsion des Apex);

         • Atrioventrikulärer Block vom Typ Mobitz II. oder III. Grades; ⑤ Herzinsuffizienz mit einer Bewertung der New York Heart Association von ≥ 3; ⑥ Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %. 16. Wurde < 4 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen; (Kleinere Operationen wie das Einführen eines Katheters und eine im Protokoll vorgeschriebene Biopsie gelten nicht als Ausschlusskriterium.)

           17. Innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung mit einem Lebendimpfstoff impfen (abgeschwächter Lebendimpfstoff ist während des Studienzeitraums oder bis zur Rückkehr der B-Zellen in den Normalbereich nach der letzten Verabreichung des Versuchsmedikaments nicht zulässig).

           18. Sie haben in der Vergangenheit allergische Reaktionen vom Grad 3–4 auf andere Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern; Oder bekanntermaßen allergisch gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe des Prüfpräparats sind. Patienten mit Reaktionen der Stufe 3, die weniger als 24 Stunden anhalten, können nach umfassender Bewertung durch die Forscher für die Aufnahme in Frage kommen.

           19. Sie haben eine Vorgeschichte von 3-4 immunbedingten unerwünschten Ereignissen oder eine Vorgeschichte von immunbedingten unerwünschten Ereignissen, die ein Absetzen der Medikamente erfordern, mit Ausnahme endokriner Erkrankungen der Stufe 3, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden. Probanden, bei denen nach einer vorherigen CAR-T-Behandlung ICANS-Stufen 3–4 aufgetreten sind.

           20. Alle anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen, von denen Forscher glauben, dass sie die Behandlung beeinträchtigen, die Compliance der Patienten beeinträchtigen oder die Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen können (z. B. aktive Magengeschwüre, unkontrollierte Anfälle, zerebrovaskuläre Ereignisse, gastrointestinale Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome einer Gerinnung). Erkrankungen, Herzkrankheiten), psychische, psychologische, familiäre oder geografische Bedingungen.

           21. Hatten in den letzten 5 Jahren andere bösartige Tumoren, ausgenommen geheiltes Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut.

           22. Autoimmun-, Leber- und Lungenerkrankungen, die sich unter Immunaktivierung verschlimmern können, wie z. B. bestimmte Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Hepatitis, interstitielle Pneumonie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Multiple Sklerose, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Vaskulitis, Psoriasis Geschichte usw.

           23. Thoraxerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine häufige Drainage oder einen medizinischen Eingriff erfordern (ein Wiederauftreten innerhalb von 2 Wochen nach dem Eingriff erfordert einen zusätzlichen Eingriff).

           24. Frühere T-Zell-aktivierende Behandlungsschemata (einschließlich bispezifischer Antikörper, CAR-T-Therapie usw.), die auf CD19 und CD20 abzielen, entweder nacheinander oder gleichzeitig (diejenigen, die nur eine T-Zell-aktivierende Therapie erhalten haben, die auf eines der Ziele CD19 oder CD20 abzielt, können einbezogen werden ).

           25. Verwenden Sie die QT-Korrekturformel von Fredericia, um die Herzfrequenz für ein QT-Intervall (QTCF) > 480 ms zu korrigieren.

           26. Während der Dosiserhöhungsphase beträgt das Körpergewicht weniger als 40 kg. 27. Probanden, die vom Prüfer als für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet eingestuft wurden.