Клиническое исследование фазы I/II лекарственного вещества 1A46

Критерии включения:

• 1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше; 2. Быть в состоянии добровольно подписать форму информированного согласия и понимать исследование, включая его цель и процедуру, а также быть в состоянии соблюдать требования протокола; 3. Популяции пациентов:

Увеличение дозы:

1. Агрессивная НХЛ (аНХЛ): MCL, каждый подтип DLBCL и FL3b, PMBCL, высокий уровень B-клеточной лимфомы и т. д.
2. Индолентная НХЛ (иНХЛ): в том числе FL1-3 a степени, MZL, малая лимфоцитарная лимфома и др.

3. все пациенты с НХЛ должны: иметь рецидив после двух предшествующих системных схем лечения, включая по крайней мере одну терапию, содержащую анти-CD20-направленную терапию, или быть не отвечающими на нее; считается, что имеет клиническую пользу

   Расширение дозы:

   Когорта 1: пациенты с ФЛ, рефрактерные к лечению или рецидивирующие после ≥ 2 предыдущих режимов и не получающие никакого другого стандарта лечения с клинической пользой.

   Когорта 2: пациенты с р/р ДВККЛ с прогрессированием или рефрактерностью к 2 или более линиям системной терапии, которые ранее не получали CAR-T и не получали стандартного лечения с клинической пользой.

   Когорта 3: пациенты с р/р ДВККЛ с прогрессированием или рефрактерностью к 2 или более схемам, состоящим из терапии CAR-T, одобренной органом здравоохранения, и не получающих стандартного лечения с клинической пользой.

   4. У пациентов с НХЛ должна быть экспрессия CD20 и/или экспрессия CD19, определенная с помощью иммуногистохимии (ИГХ) в сертифицированной лаборатории в течение 6 месяцев до включения в исследование без вмешательства в лечение НХЛ, в противном случае необходимо получить свежую биопсию, чтобы определить, являются ли CD19 и /или CD20 продолжают экспрессироваться опухолевыми клетками.

   5. ≥ 1 поддающееся измерению целевое поражение в соответствии с критериями Лугано 2014 (> 15 мм в наибольшем измерении для узловых поражений или > 10 мм в наибольшем измерении для экстранодального поражения).

   6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1; Продолжительность жизни > 3 месяцев.

   7. Субъекты с фертильностью должны принимать эффективные меры контрацепции после подписания МКФ в течение как минимум 12 месяцев после последнего введения 1А46.

   8. Клинико-лабораторные показатели, как указано ниже, в период скрининга.

   ① Общий билирубин должен быть < 1,5 x верхней границы нормального диапазона (ВГН). Общий билирубин может быть повышен в 3 раза по сравнению с ВГН, если его повышение можно обоснованно приписать пациентам с документально подтвержденным синдромом Жильбера.

   • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) должен быть < 3 x ULN. АСТ и АЛТ могут быть повышены в 5 раз выше ВГН, если их повышение можно обоснованно отнести на счет наличия метастазов в печени.

     • Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта). ④ Гемоглобин (Hb) должен быть ≥ 80 г/л. Запрещается переливание эритроцитов или использование гемопоэтических стимуляторов, таких как ТПО, в течение 14 дней до исследования.

       • Количество нейтрофилов должно быть >1,0×10^9/л, В течение 14 дней до исследования не применяли гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и другие гемопоэтические стимулирующие факторы.

         • Количество тромбоцитов должно быть> 75 × 10 ^ 9 / л. Запрещается переливание тромбоцитов или использование гемопоэтических стимулирующих факторов, таких как ТПО и ИЛ-11, в течение 14 дней до тестирования.

           ⑦ Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) должно быть ≤ 1,5. Пациенты, получающие адекватную антикоагулянтную терапию по поводу ранее существовавшего заболевания [например, мерцательной аритмии], могут иметь право на участие, если это документально подтверждено и оценено исследователями и одобрено спонсором.

           9. Восстановление до степени 0-1 после НЯ, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции, сенсорной невропатии < степени 2, лимфопении и эндокринопатий, контролируемых заместительной гормональной терапией.

   Критерий исключения:

   • 1. У пациента метастазы в головной мозг или другие серьезные неврологические состояния. 2. Пациентки женского пола, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга, или намеревающиеся забеременеть во время исследования.

     3. На момент зачисления имеются активные инфекции, включая бактерии, вирусы (включая вирус ЭБ, цитомегаловирус и т. д.), грибы, микобактерии, паразиты или другие инфекции (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа), или имеются какие-либо серьезные инфекции, которые требуют лечения внутривенными инъекциями антибиотиков или госпитализации (в связи с завершением курса антибиотиков) в течение первых 4 недель до регистрации.

     4. Лечение кортикостероидами (преднизолон > 10 мг в день или эквивалент) или иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли) ≤ 7 дней до первой дозы 1A46, с следующие исключения: местные, глазные, внутрисуставные, назальные или ингаляционные кортикостероиды, а также те, кто получает заместительную терапию кортикостероидами из-за надпочечниковой недостаточности.

     5. Лечение любыми исследуемыми продуктами (включая клеточную или генную терапию) в течение 5 периодов полувыведения агента или за 4 недели до первой дозы 1А46, в зависимости от того, что короче.

     6. Получал системную противораковую терапию (включая внутривенную терапию) в течение 5 периодов полувыведения агента или за 4 недели до первой дозы 1A46, в зависимости от того, что короче.

     7. Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до включения в исследование. Если пациенты получали лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, должно быть по крайней мере одно измеримое поражение вне зоны лучевой терапии, или если у пациента наблюдается только измеримое прогрессирование поражения после лучевой терапии, они могут быть включены в исследование.

     8. Лечение CAR-T в течение 30 дней до включения в исследование. 9. Лечение трансплантацией аутологичных стволовых клеток в течение 100 дней до включения в исследование.

     10. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. 11. Перед трансплантацией солидных органов. 12. Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительная нуклеиновая кислота вируса ЭБ; положительный положительный результат на нуклеиновую кислоту цитомегаловируса; Антитела к вирусу гепатита С (ВГС) положительны, и результат обнаружения РНК ВГС положительный; Поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] положительный, а результат теста на ДНК вируса гепатита В положительный или выше верхней границы нормы.

     13. Признание или доказательства незаконного употребления наркотиков, злоупотребления наркотиками или алкоголем. 14. Наличие ишемического или геморрагического цереброваскулярного заболевания, эпилепсии, деменции или желудочно-кишечного кровотечения ≥ 3 степени в течение первых 6 месяцев (CTCAE, версия 5.0) до скрининга.

     15. Нестабильная сердечно-сосудистая функция:

     • Инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев до включения в исследование;

       • перенесли нестабильную стенокардию в течение 3 месяцев до регистрации; ③ Неконтролируемые и клинически значимые аритмии (такие как персистирующая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и перекрут верхушки);

         • атриовентрикулярная блокада типа Мобитц II или III степени; ⑤ Застойная сердечная недостаточность с рейтингом ≥ 3 по шкале New York Heart Association; ⑥ Фракция выброса левого желудочка <50%. 16. Перенес серьезную операцию менее чем за 4 недели до включения в исследование; (незначительные операции, такие как введение катетера и биопсия, требуемые протоколом, не считаются критериями исключения).

           17. Инокулировать живой вирусной вакциной в течение 28 дней до включения в исследование (использование аттенуированной живой вакцины не допускается в течение периода исследования или до тех пор, пока В-клетки не вернутся к нормальному уровню после последнего введения пробного препарата).

           18. Иметь в анамнезе аллергические реакции 3-4 степени на лечение другими моноклональными антителами; Или известна аллергия на любой компонент или вспомогательное вещество исследуемого препарата. Пациенты с реакциями 3-го уровня продолжительностью менее 24 часов могут иметь право на включение после всесторонней оценки исследователями.

           19. Иметь в анамнезе 3-4 уровня нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, или иметь в анамнезе нежелательные явления, связанные с иммунитетом, требующие прекращения приема лекарств, за исключением эндокринных заболеваний 3-го уровня, которые лечили заместительной гормональной терапией. Субъекты, которые испытали уровни ICANS 3-4 после предыдущего лечения CAR-T.

           20. Любые другие серьезные сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователей, могут мешать лечению, влиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергать пациентов высокому риску осложнений, связанных с лечением (таких как активные язвы желудка, неконтролируемые судороги, нарушения мозгового кровообращения, желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые признаки и симптомы коагуляции). расстройства, болезни сердца), психические, психологические, семейные или географические состояния.

           21. Имели другие злокачественные опухоли в течение последних 5 лет, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, базально-клеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи.

           22. Аутоиммунные заболевания, заболевания печени и легких, которые могут ухудшиться при активации иммунитета, такие как некоторые аутоиммунные заболевания, цирроз печени, гепатит, интерстициальная пневмония, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, синдром антифосфолипидных антител, васкулит, псориаз. история и др.

           23. Грудной выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие частого дренирования или медицинского вмешательства (рецидив в течение 2 недель после вмешательства требует дополнительного вмешательства).

           24. Предыдущие схемы лечения с привлечением Т-клеток (включая биспецифические антитела, терапию CAR-T и т. д.), нацеленные на CD19 и CD20, либо последовательно, либо одновременно (могут быть включены те, кто получал только терапию с привлечением Т-клеток, нацеленную на одну из мишеней CD19 или CD20). ).

           25. Используйте формулу коррекции интервала QT Фредерисии, чтобы скорректировать частоту сердечных сокращений для интервала QT (QTCF) > 480 мс.

           26. В фазе увеличения дозы масса тела составляет менее 40 кг. 27. Субъекты, признанные исследователем непригодными для участия в этом исследовании.