Fáze I/II klinické studie léčivé látky 1A46

Kritéria pro zařazení:

• 1. Mužské nebo ženské pacienty ve věku 18 let nebo starší; 2. Být schopen dobrovolně podepsat informovaný souhlas a porozumět studii, včetně účelu a postupu a být schopen splnit požadavky protokolu; 3. Populace pacientů:

Eskalace dávky:

1. Agresivní NHL (aNHL): MCL, každý podtyp DLBCL a FL3b, PMBCL, vysoká hladina B buněčného lymfomu atd.
2. Indolentní NHL (iNHL): včetně stupně FL1-3 a, MZL, malých lymfocytárních lymfomů atd.

3. všichni pacienti s NHL by měli: relabovat po nebo nereagovat na alespoň dva předchozí systémové léčebné režimy, včetně alespoň jednoho obsahujícího léčbu zaměřenou proti CD20, podstoupit autologní SCT nebo být nezpůsobilí pro autologní SCT, neexistuje žádná jiná standardní léčba předpokládá se, že má klinický přínos

   Rozšíření dávky:

   Kohorta 1: pacienti s FL, kteří jsou refrakterní nebo relabují po ≥ 2 předchozích režimech a nemají žádný jiný standard péče s klinickým přínosem.

   Kohorta 2: r/r pacienti s DLBCL, kteří progredovali po 2 nebo více liniích systémové terapie nebo na ni byli refrakterní a nedostali předchozí terapii CAR-T a nemají standardní léčbu s klinickým přínosem.

   Kohorta 3: r/r pacienti s DLBCL, kteří progredovali po 2 nebo více režimech, které sestávaly z terapie CAR-T, která byla schválena zdravotnickým úřadem, nebo na ně byli refrakterní, a nemají standardní léčbu s klinickým přínosem.

   4. Pacienti s NHL musí mít expresi CD20 a/nebo CD19, jak je stanoveno imunohistochemicky (IHC) v certifikované laboratoři do 6 měsíců před vstupem do studie bez intervence v léčbě NHL, jinak musí být získána čerstvá biopsie ke zjištění, zda CD19 a /nebo CD20 je nadále exprimován nádorovými buňkami.

   5. ≥ 1 měřitelná cílová léze definovaná kritérii Lugano 2014 (> 15 mm ve svém největším rozměru pro léze uzlin nebo > 10 mm v jeho největším rozměru pro extranodální lézi).

   6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

   7. Subjekty s plodností musí po podepsání MKF používat účinná antikoncepční opatření alespoň 12 měsíců po posledním podání 1A46.

   8. Klinické laboratorní hodnoty uvedené níže během období screeningu.

   ① Celkový bilirubin musí být < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN). Celkový bilirubin může být zvýšen až na 3x ULN, pokud lze jeho zvýšení důvodně připsat pacientům s prokázaným Gilbertovým syndromem.

   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) musí být < 3 x ULN. AST a ALT mohou být zvýšeny až na 5x ULN, pokud lze jejich zvýšení důvodně připsat přítomnosti metastatického onemocnění jater.

     • Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec). ④ Hemoglobin (Hb) musí být ≥ 80 g/l. Žádná transfuze červených krvinek nebo použití hematopoetických stimulačních faktorů, jako je TPO, během 14 dnů před studií.

       • Počet neutrofilů musí být >1,0×10^9/l, Během 14 dnů před studií nebyly použity žádné granulocyty nebo granulocytární makrofágové kolonie stimulující faktory a další hematopoetické stimulační faktory.

         • Počet krevních destiček musí být >75×10^9/l, Bez transfuze krevních destiček nebo použití hematopoetických stimulačních faktorů, jako jsou TPO a IL-11 během 14 dnů před testováním.

           ⑦ Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) musí být ≤ 1,5. Pacienti, kteří jsou vhodně antikoagulováni kvůli již existujícímu zdravotnímu stavu [např. fibrilace síní], mohou být způsobilí s dokumentací a hodnocením zkoušejícími a souhlasem sponzora.

           9. Zotavení do stupně 0-1 z AE souvisejících s předchozí protinádorovou terapií s výjimkou alopecie, senzorické neuropatie < 2. stupně, lymfopenie a endokrinopatií kontrolovaných hormonální substituční terapií.

   Kritéria vyloučení:

   • 1. Pacient má mozkové metastázy nebo jiné významné neurologické stavy. 2. Pacientky, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu, nebo mají v úmyslu během studie otěhotnět.

     3. V době zápisu jsou aktivní infekce, včetně bakterií, virů (včetně EB viru, cytomegaloviru atd.), plísní, mykobakterií, parazitů nebo jiných infekcí (kromě mykóz nehtového lůžka), nebo existují nějaké závažné infekce, které vyžadují antibiotickou intravenózní injekční léčbu nebo hospitalizační léčbu (související s dokončením léčby antibiotiky) během prvních 4 týdnů před zařazením.

     4. Léčba kortikosteroidy (> 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a léků proti nádorovému nekrotickému faktoru) ≤ 7 dní před první dávkou 1A46, s následující výjimky: lokální, oční, intraartikulární, nazální nebo inhalační kortikosteroidy a ti, kteří dostávají kortikosteroidní substituční terapii z důvodu adrenální insuficience.

     5. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty (včetně buněčné nebo genové terapie) během 5 poločasů léčiva nebo 4 týdny před první dávkou 1A46, podle toho, která doba je kratší.

     6. Přijatá systémová protinádorová léčba (včetně I/O terapií) během 5 poločasů léčiva nebo 4 týdny před první dávkou 1A46, podle toho, která doba je kratší.

     7. Léčba radioterapií během 2 týdnů před vstupem do studie. Pokud pacienti podstoupili radioterapii do 4 týdnů před zařazením, musí být mimo oblast radioterapie alespoň jedna měřitelná léze, nebo pokud má pacient po radioterapii pouze měřitelnou progresi léze, mohou být zařazeni.

     8. Léčba CAR-T během 30 dnů před vstupem do studie. 9. Léčba autologní transplantací kmenových buněk během 100 dnů před vstupem do studie.

     10. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk. 11. Předchozí transplantace solidních orgánů. 12. Pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivní nukleová kyselina EB viru; pozitivní cytomegalovirová nukleová kyselina pozitivní; Protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) je pozitivní a výsledek detekce HCV RNA je pozitivní; Povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] je pozitivní a výsledek testu DNA viru hepatitidy B je pozitivní nebo je vyšší než horní hranice normální hodnoty.

     13. Přiznání nebo důkaz užívání nelegálních drog, zneužívání drog nebo alkoholu. 14. Máte ischemické nebo hemoragické cerebrovaskulární onemocnění, epilepsii, demenci nebo gastrointestinální krvácení ≥ 3. stupně během prvních 6 měsíců (CTCAE, verze 5.0) před screeningem.

     15. Nestabilní kardiovaskulární funkce:

     • K infarktu myokardu došlo během 6 měsíců před zařazením do studie;

       • prodělali nestabilní anginu pectoris během 3 měsíců před zařazením; ③ Nekontrolované a klinicky významné arytmie (jako je přetrvávající komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace a torze apexu);

         • atrioventrikulární blokáda Mobitzova typu II nebo III stupně; ⑤ Městnavé srdeční selhání s hodnocením New York Heart Association ≥ 3; ⑥ Ejekční frakce levé komory <50 %. 16. podstoupil velký chirurgický zákrok < 4 týdny před zařazením; (menší chirurgické zákroky, jako je zavedení katétru a biopsie požadované protokolem, nejsou považovány za vylučovací kritéria).

           17. Inokulujte vakcínou živého viru do 28 dnů před zařazením (oslabená živá vakcína není povolena během období studie nebo dokud se B buňky nevrátí do normálního rozmezí po posledním podání zkušebního léku).

           18. mít v anamnéze alergické reakce stupně 3-4 na léčbu jinými monoklonálními protilátkami; Nebo je známo, že je alergický na jakoukoli složku nebo pomocnou látku zkoumaného léčiva. Pacienti s reakcemi úrovně 3 trvajícími méně než 24 hodin mohou být zahrnuti po komplexním vyhodnocení výzkumnými pracovníky.

           19. Mít v anamnéze 3-4 úrovně imunitních nežádoucích příhod nebo v anamnéze imunitně podmíněné nežádoucí příhody vyžadující přerušení léčby, s výjimkou endokrinních onemocnění úrovně 3 léčených hormonální substituční terapií. Subjekty, které zažily úrovně 3-4 ICANS po předchozí léčbě CAR-T.

           20. Jakákoli jiná závažná základní onemocnění, o kterých se vědci domnívají, že mohou interferovat s léčbou, ovlivnit spolupráci pacienta nebo vystavit pacienty vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou (jako jsou aktivní žaludeční vředy, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky koagulace). poruchy, srdeční choroby), duševní, psychické, rodinné nebo geografické podmínky.

           21. Měli jste během posledních 5 let jiné zhoubné nádory, s výjimkou vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

           22. Autoimunitní, jaterní a plicní onemocnění, která se mohou zhoršit při aktivaci imunity, jako jsou některá autoimunitní onemocnění, cirhóza, hepatitida, intersticiální pneumonie, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, roztroušená skleróza, syndrom antifosfolipidových protilátek, vaskulitida, psoriáza historie atd.

           23. Hrudní výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, které vyžadují častou drenáž nebo lékařskou intervenci (recidiva do 2 týdnů po intervenci vyžaduje další intervenci).

           24. Předchozí léčebné režimy využívající T-buňky (včetně bispecifické protilátky, terapie CAR-T atd.) zacílené na CD19 a CD20, buď postupně, nebo současně (mohou být zahrnuti i ti, kteří podstoupili pouze terapii zapojením T-buněk zacílenou na jeden z cílů CD19 nebo CD20 ).

           25. Použijte Fredericiin vzorec pro korekci QT pro korekci srdeční frekvence pro QT interval (QTCF) > 480 ms.

           26. Během fáze zvyšování dávky je tělesná hmotnost nižší než 40 kg. 27. Subjekty, které výzkumník posoudil jako nevhodné pro účast v této studii.